于曉楠，王 斌

諾如病毒（NoV），又稱諾瓦克病毒，屬杯狀病毒科諾如病毒屬，是非細(xì)菌性急性胃腸炎的主要病原之一，被WHO定為B類病原，主要導(dǎo)致食源或水源性急性腹瀉[1-2]。在全球范圍內(nèi)，約73%~95%的急性胃腸炎疫情暴發(fā)與諾如病毒有關(guān)[3]。該病毒可以通過(guò)人-人密切傳播、經(jīng)水傳播、食源性傳播、還可以通過(guò)氣溶膠傳播[3-4]。感染人類的諾如病毒最常見(jiàn)有兩個(gè)基因組：GⅠ、GⅡ，包括多種基因型[5]。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，全球75%~100%的諾如病毒病例都是有GⅡ型（主要是GⅡ.4型）引起[6]，諾如病毒GⅡ型感染聚集性暴發(fā)事件已成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文對(duì)諾如病毒GⅡ型病原學(xué)、流行概況及流行病學(xué)特征等方面研究進(jìn)行綜述。

1 病原學(xué)

Nov是一種單正鏈RNA病毒，基因組全長(zhǎng)7.7kb，包含3個(gè)開(kāi)放閱讀框（ORFs）[7]。ORF1編碼6種非結(jié)構(gòu)蛋白，ORF2和ORF3分別編碼主要（VP1）和次要（VP2）衣殼蛋白[8]。NoV具有豐富的遺傳多樣性，根據(jù)主要衣殼蛋白VP1序列的同源性，可分為7個(gè)基因群（GⅠ、GⅡ、GⅢ、GⅣ、GⅤ、GⅥ以及GⅦ），其中GⅠ、GⅡ和GⅣ是目前已知可以感染人的基因群[9-10]。不同基因群病毒再根據(jù)聚合酶和衣殼蛋白的序列再分為基因型，如GⅠ基因組包括9種基因亞型，GⅡ基因組包括22種基因亞型[9]。全球調(diào)查發(fā)現(xiàn)，諾如病毒最常見(jiàn)的基因型為GⅡ型，占90%以上，在GⅡ基因型中，GⅡ.4基因型為優(yōu)勢(shì)流行株[11]。在世界范圍內(nèi)諾如病毒感染暴發(fā)事件中GⅡ.4基因型一直占主導(dǎo)地位。諾如病毒變異較快，每2~3天就會(huì)出現(xiàn)新的變異株并大規(guī)模取代之前的毒株開(kāi)始流行。1990—2013年，共有7個(gè)不同的GⅡ.4型變異株與全球范圍內(nèi)的急性胃腸炎暴發(fā)相關(guān)[12]。諾如病毒對(duì)外界環(huán)境的抵抗能力強(qiáng)，可以在0~60℃的環(huán)境中存活，該病毒的耐酸能力也較強(qiáng)，通過(guò)糞-口途徑進(jìn)入人體，不會(huì)被胃酸所殺滅。人群對(duì)諾如病毒普遍易感，感染劑量低，人體實(shí)驗(yàn)中50%志愿者感染的劑量為18個(gè)病毒顆粒[13]。人感染諾如病毒后產(chǎn)生的免疫時(shí)間有限，且不同基因型病毒無(wú)交叉免疫。

2 流行病學(xué)特征

2.1 諾如病毒GⅡ型流行和分布特征

諾如病毒因其具有感染劑量低、高異質(zhì)性和變種頻繁等特征而使得感染傳播速度之快，對(duì)于外界環(huán)境的耐受性較強(qiáng)，感染多發(fā)生于全年中較冷的月份[14-15]。研究表明，我國(guó)北方的高發(fā)期為每年的10月—次年1月，南方為8-11月[16]。在自然狀態(tài)下，諾如病毒在人群間存在循環(huán)現(xiàn)象。有文獻(xiàn)報(bào)道，喀麥隆南部的一個(gè)社區(qū)的感染病例中，鑒定出了GⅡ.1、GⅡ.4和GⅡ.17型，每種基因型在2~3個(gè)月內(nèi)循環(huán)，并在2~3個(gè)月的復(fù)發(fā)期后再次出現(xiàn)[17]。大齡兒童和成年人是諾如病毒GⅡ.17變異株的高感染人群[18]，其中5歲以下、5~65歲，>65歲這三個(gè)年齡組的GⅡ.17型諾如病毒株感染病例占所有諾如病毒感染病例的比例分別為15.6%、47.7%和36.7%。有研究報(bào)道，GⅡ.17型比GⅡ.4型更容易感染老年人[19]，這可能與老年人群中缺乏特異的抗體免疫力有關(guān)。

2.2 諾如病毒GⅡ型傳播特點(diǎn)

不同基因的諾如病毒的傳播途徑存在一定差異，其中通過(guò)人與人之間傳播導(dǎo)致GⅡ.4型諾如病毒的暴發(fā)顯著高于食源性途徑，GⅡ.3、GⅡ.6和GⅡ.12型諾如病毒暴發(fā)則主要由食源性傳播引起[20]。通過(guò)對(duì)廣東省諾如病毒感染暴發(fā)疫情基因型進(jìn)行分析顯示：GⅡ.2型主要涉及小學(xué)、幼托機(jī)構(gòu)和中學(xué)，以接觸傳播為主；GⅡ.17型主要涉及中學(xué)和其它社會(huì)單位，以食源性傳播為主；GⅡ.4型主要涉及大學(xué)，食源性傳播和接觸傳播比例比較高[21]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，GⅡ.4型更多的與人與人之間的傳播密切相關(guān)[22]。在封閉環(huán)境中GⅡ.4型較其它性別病毒存活時(shí)間更長(zhǎng)，且嘔吐頻率更高，排毒時(shí)間更長(zhǎng)。有研究顯示GⅡ.4型感染所致的胃腸炎疾病更嚴(yán)重，更容易當(dāng)值較重和死亡病例[23]。GⅡ.4型病毒每2~4年變異重組，因此人群沒(méi)有持續(xù)的免疫力。

2.3 諾如病毒GⅡ暴發(fā)流行概況

自1995—1996年諾如病毒首次出現(xiàn)世界性大流行以來(lái)，GⅡ群中的第4基因型GⅡ.4一直在世界范圍流行中占據(jù)主導(dǎo)地位，而且每隔兩、三年就會(huì)產(chǎn)生新變異株[24]，至今已經(jīng)至少造成四次全球大流行。1995—1996年，US95/96株出現(xiàn)導(dǎo)致世界范圍內(nèi)的NoV暴發(fā)，美國(guó)55%的腹瀉疫情和荷蘭85%以上的腹瀉均由其引起[25]。2000—2004年，US95/96株被2株新的GⅡ.4變異株代替，在美國(guó)Farmington Hills株制造了82%的NoV病例[26-27]，同時(shí)在歐洲GⅡ.b導(dǎo)致了NoV胃腸炎在冬天、春天和夏季的暴發(fā)[28]，并且2002—2003年冬天的NoV暴發(fā)是美國(guó)和歐洲有史以來(lái)最高的感染記錄。2004年，Hunter變異株在澳大利亞、歐洲和亞洲出現(xiàn)并例行[29]，其中Sakai株是東南亞地區(qū)的主要流行基因型，在美國(guó)和荷蘭也有發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)GⅡ.4-2006b正在被新的突變株GⅡ.4-2009與GⅡ.4-2012所代替[30]。意大利有研究報(bào)道在博爾扎諾自治區(qū)開(kāi)展為期2年的腹瀉病原學(xué)檢測(cè)，結(jié)果為諾如病毒陽(yáng)性702例，感染暴發(fā)9例，導(dǎo)致暴發(fā)的主要病原為GⅡ.4型[31]。2012—2014年泰國(guó)急性胃腸炎患者諾如病毒感染率從0.09%上升到44.7%，病原主要以GⅡ基因型為主，其中GⅡ.4為最主要的基因亞型，占63.4%[32]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)許多地區(qū)發(fā)生諾如病毒GⅡ感染引起的胃腸炎暴發(fā)疫情。我國(guó)廣東省2012年8月首次檢出諾如病毒GⅡ/ Sydney 變異株，隨后檢出率逐年升高，11月帶到頂峰，病呈現(xiàn)出社區(qū)流行，1年后流行強(qiáng)度降低[33]。廣東省2008—2015年共報(bào)告96起諾如病毒感染暴發(fā)疫情，病原學(xué)顯示，GⅡ基因型陽(yáng)性73起，分別為GⅡ.4/Sydney2012、GⅡ.17與GⅡ.3等基因型[34]。上海市徐匯區(qū)2013—2015年共發(fā)生疑似或確診諾如病毒感染聚集性疫情33起，其中GⅡ型引起20起[35]。河北省2015-2016年間共發(fā)生8起諾如病毒暴發(fā)疫情，病原分型包括GⅡ.3型、GⅡ.2型、GⅡ.4型、GⅡ.13型和GⅡ.17型[36]。

有研究報(bào)道，GⅡ.3型是兒童病毒性腹瀉散發(fā)病例的常見(jiàn)病原，主要引起嬰幼兒病毒性腹瀉[37]。根據(jù)中國(guó)諾如病毒暴發(fā)數(shù)據(jù)顯示，2015年7月至2016年3月，GⅡ.3型諾如病毒的暴發(fā)數(shù)量呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，其占比達(dá)到46%。而在其他地區(qū)，GⅡ.3型諾如病毒暴發(fā)數(shù)量可能更高。有研究報(bào)道[38]，俄羅斯西伯利亞地區(qū)2003—2012年期間10198份急性胃腸炎住院的幼兒糞便樣本病原學(xué)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，GⅡ.3型（51%）和GⅡ.4型（44%）占比最多，GⅡ.3型感染兒童中位年齡（6.2月）比GⅡ.4型?。?.1個(gè)月）。

2014—2015年之交的冬季，出現(xiàn)了一種新型的諾如病毒變異株GⅡ.17_Kawasaki_2014[39]。它在日本和中國(guó)等亞洲國(guó)家引起了一些列急性胃腸炎暴發(fā)。以此為首的GⅡ.17型病毒在亞洲逐漸取代了先前占優(yōu)勢(shì)的GⅡ.4_Syndeny_2012打破GⅡ.4 20余年來(lái)對(duì)于流行株的壟斷[40]。2012—2013年冬季，日本地區(qū)報(bào)告的諾如病毒急性胃腸炎僅有3例是有GⅡ.17導(dǎo)致，而2014年9月—2015年3月，這一數(shù)值達(dá)到了100例，占總數(shù)的4.7%，呈上升態(tài)勢(shì)[41]。從2015年開(kāi)始，GⅡ.17型在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)擴(kuò)散的態(tài)勢(shì)。一些歐洲國(guó)家如德國(guó)、法國(guó)、意大利，以及美洲國(guó)家如美國(guó)、巴西也有類似的報(bào)道[42-47]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，江蘇、湖南、浙江、福建、安徽、河南及內(nèi)蒙等地區(qū)均有GⅡ.17型的報(bào)道[48-50]。江蘇省報(bào)告的23例諾如病毒急性胃腸炎暴發(fā)，其中16例是由GⅡ.17型變異株導(dǎo)致。北京疾控中心對(duì)轄區(qū)22起暴發(fā)疫情樣本開(kāi)展檢測(cè)，其中20起是由GⅡ.17型病毒導(dǎo)致的。在前往海南三亞的旅行團(tuán)[51]、遼寧盤錦的學(xué)校以及臺(tái)灣[52]等地均出現(xiàn)了GⅡ.17型暴發(fā)流行的報(bào)道。

諾如病毒是全球急性胃腸炎的重要病原，嚴(yán)重危害著公共衛(wèi)生安全。由于諾如病毒變異較快，建立廣泛的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于流行的諾如病毒分子分型，對(duì)于疫苗研究、預(yù)防控制疾病大規(guī)模的暴發(fā)流行具有重大意義。相信未來(lái)對(duì)著GⅡ型流行機(jī)制、變異規(guī)律等該研究的深入，對(duì)于維護(hù)公眾健康和守護(hù)公共衛(wèi)生安全帶來(lái)積極的推動(dòng)作用。