別福鑫，魏 盈 ，呂玉鳳，吳珊珊，王丹丹，張 麗

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)表現(xiàn)為持續(xù)的呼吸道癥狀及不完全可逆的氣流受限[1]，許多COPD患者對支氣管擴(kuò)張劑均表現(xiàn)出較好的療效。在Isolde及UPLIFT研究中，給予患者400ug沙丁胺醇及80ug異丙托溴銨來評估支氣管舒張劑對于呼吸道的作用，結(jié)果提示FEV1平均增加200mL，在某些患者中FEV1增加超過了500mL[2]。除了改善反映大、中氣道情況的FEV1，支氣管擴(kuò)張劑對小氣道功能(如MEF75、MEF50、MEF25)及肺動(dòng)、靜態(tài)順應(yīng)性同樣具有顯著影響[3-5]。COPD對患者機(jī)體功能及生活質(zhì)量造成的損害反應(yīng)在許多方面，不僅僅表現(xiàn)為肺功能受損，在大部分人群當(dāng)中，F(xiàn)EV1的改善與呼吸困難的緩解(TDI問卷評估)及健康狀況(SGRQ問卷評估)具有密切關(guān)聯(lián)，且FEV1對呼吸系統(tǒng)相關(guān)藥物使用的需求和頻率也具有一定的指導(dǎo)意義[6-7]。

1 支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑是COPD藥物治療的主要手段，且被GOLD推薦為COPD的首選治療。短效支氣管擴(kuò)張劑，包括抗膽堿能藥物及β2受體激動(dòng)劑均可以常規(guī)應(yīng)用來改善呼吸困難癥狀及肺功能[8]，但是二者聯(lián)用帶來的療效更為滿意。然而，許多患者在應(yīng)用短效藥物后仍存在相關(guān)癥狀，提示需要更為有效的支氣管擴(kuò)張劑來進(jìn)行優(yōu)化治療。長效抗膽堿能藥物(LAMA)及長效β2受體激動(dòng)劑(LABA)較短效藥物療效更佳且使用更為方便。長效支氣管擴(kuò)張劑單藥治療可緩解氣流受限[9-10]及呼吸困難癥狀[10]，并改善運(yùn)動(dòng)耐量[11-12]、健康狀態(tài)，以及降低疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

噻托溴銨是首個(gè)被批準(zhǔn)用于COPD維持治療的LAMA[14]。它具有兩種劑型：干粉型(18mg，每天一次)通過干粉吸入器吸入，溶液型(5mg，每次兩噴2.5mg，每天一次)通過Respimat軟霧吸入器吸入。噻托溴銨每天一次的用法經(jīng)臨床證實(shí)是有效的，因?yàn)榕c其他LAMA相比(如阿地溴銨半衰期為2～3h)，噻托溴銨具有較長的半衰期(27～45)h[15]。在近十年間，噻托溴銨在COPD的治療中占有重要地位。

奧達(dá)特羅是LABA的一種，每天一次給藥，對β2受體具有高度選擇性，極高的內(nèi)在活性，可持續(xù)改善COPD患者肺功能達(dá)24小時(shí)之久，同時(shí)也可以改善COPD患者的預(yù)后[16-18]。雖然長效支氣管擴(kuò)張劑可有效控制某些患者的臨床癥狀，但大量使用長效支氣管擴(kuò)張劑單藥治療的患者仍然持續(xù)存在不同程度的呼吸困難。例如，在一項(xiàng)對美國的初級保健中心和專科中心近700名患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用支氣管擴(kuò)張劑單藥治療，仍有超過一半的患者mMRC問卷評分達(dá)到2分及以上[19]。

2 相關(guān)臨床試驗(yàn)研究

LABA和LAMA通過不同的機(jī)制對機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)作用，二者在COPD治療時(shí)聯(lián)合作用，將發(fā)揮“1+1>2”的支氣管擴(kuò)張作用[20-22]?？鼓憠A能藥物和β2受體激動(dòng)劑通過與不同受體結(jié)合起效，可在減少藥物劑量依賴性副作用的同時(shí)最大限度的增加藥物療效。噻托溴銨和奧達(dá)特羅在藥理作用上具有互補(bǔ)關(guān)系，有研究證實(shí)，在兩藥組合吸入給藥時(shí)具有明顯的獲益[23-24]。在上述研究之后，一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)(TOviTO試驗(yàn))研究同樣證明了二者聯(lián)合且使用單吸入器吸入治療對COPD的益處。在治療過程中使用單吸入器將減少操作復(fù)雜性，提高患者依從性并起到改善癥狀的最佳效果。其中吸入器評判的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有操作簡便且氣霧粒子具有良好的肺部沉積性等特點(diǎn)(如軟霧吸入器)[25]。TOviTO試驗(yàn)包括三項(xiàng)研究共十個(gè)階段，通過Respimat吸入器評估噻托溴銨和奧達(dá)特羅固定劑量組合(FDC)的潛在益處和安全性。該試驗(yàn)50多個(gè)國家參與，入組中重度COPD患者15000例。

兩項(xiàng)重復(fù)TONADO試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、平行組、多中心試驗(yàn)，比較噻托溴銨/奧達(dá)特羅FDC通過Respimat吸入器給藥的療效及安全性，并在COPD中度至極重度亞組中分別進(jìn)行比較[26]。年齡在40歲及以上、當(dāng)前仍在吸煙或既往吸煙史且每年吸煙至少10包者，在吸入支氣管擴(kuò)張劑后行肺功能檢查提示FEV1%低于70%，且FEV1/FVC低于80%者，符合上述條件的受試者被隨機(jī)分組，分別接受噻托溴銨/奧達(dá)特羅2.5/5ug或噻托溴銨/奧達(dá)特羅5/5ug、噻托溴銨單藥2.5ug或5ug、奧達(dá)特羅單藥5ug，均采用Respimat吸入器每天一次吸入，共觀察52周。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是計(jì)算24周時(shí)FEV1 的AUC0～3、FEV1波谷反應(yīng)時(shí)間和SGRQ總得分。

在兩項(xiàng)重復(fù)試驗(yàn)中，與單藥組相比，噻托溴銨/奧達(dá)特羅組顯著增加了FEV1的AUC0～3及改善了FEV1波谷反應(yīng)時(shí)間。其中一個(gè)試驗(yàn)中，F(xiàn)EV1的AUC0～3在噻托溴銨/奧達(dá)特羅2.5/5ug或噻托溴銨/奧達(dá)特羅5/5ug、噻托溴銨單藥2.5ug或5ug、奧達(dá)特羅單藥5ug分別為241、256、148、139、133mL，另一個(gè)試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)分別為256、268、125、165、136mL。在校正FEV1平均值后，噻托溴銨/奧達(dá)特羅2.5/5ug或噻托溴銨/奧達(dá)特羅5/5ug組對其改善程度均優(yōu)于所有對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)[26]。24周后，對校正的平均SGRQ評分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果提示噻托溴銨/奧達(dá)特羅5/5ug組與噻托溴銨/奧達(dá)特羅2.5/5ug對于改善COPD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而相對于單藥治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TONADO試驗(yàn)通過收集噻托溴銨/奧達(dá)特羅對于COPD患者發(fā)生副作用的相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最后發(fā)現(xiàn)與單藥治療相比，聯(lián)合用藥發(fā)生副作用的概率更低。無論既往有無LAMA或LABA維持治療，對于GOLD分級2～4級者，噻托溴銨/奧達(dá)特羅聯(lián)合用藥對于肺功能改善程度更佳(P<0.05)[27]。與不同年齡組的單藥治療相比，噻托溴銨/奧達(dá)特羅5/5ug組療效更佳[28]。藥物副作用發(fā)生率在所有治療組中總體呈平行趨勢，其中大多數(shù)副作用為輕至中度，但副作用發(fā)生率在聯(lián)合用藥和單藥治療組間差異是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，聯(lián)合用藥副作用少于單藥治療。目前多項(xiàng)研究也對其他LABA/LAMA組合劑型進(jìn)行了探討，結(jié)果提示與單藥治療相比，其他劑型同樣具有改善肺功能、降低副作用發(fā)生率等類似作用[29]。

在臨床應(yīng)用中，對于LAMA或LABA單藥治療有效或無效的COPD患者是否能從聯(lián)合用藥獲得更好療效的評估十分重要。有研究探討了蕪地溴銨/維蘭特羅62.5/25ug相對于單獨(dú)應(yīng)用是否具有額外獲益。研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥更明顯的改善了COPD患者的肺功能，且對于單藥治療無效者，聯(lián)合用藥也可相對改善其肺功能[30]。CRYSTAL試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)，旨在模擬臨床實(shí)際情況，對比格隆溴銨50ug單藥治療及茚達(dá)特羅/格隆溴銨110/50ug治療中度COPD患者在改善肺功能和呼吸困難癥狀之間的差異[31]，結(jié)果同樣提示聯(lián)合用藥療效更佳。

3 結(jié)論

GOLD指南強(qiáng)調(diào)，支氣管擴(kuò)張劑是COPD治療的核心，然而臨床上仍有很多患者在單獨(dú)使用LAMA或LABA后癥狀持續(xù)不緩解。大量的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，兩種支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合相較于單藥治療，在改善肺功能方面表現(xiàn)更為良好，且與LABA/ICS聯(lián)合用藥相比，藥物副作用發(fā)生率更低。而且每天一次給藥方式較每天多次給藥方式更為方便，能更好的提高患者使用藥物的依從性，提高醫(yī)療資源利用率[32]。

在雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑治療有效性的證據(jù)基礎(chǔ)上，2017年GOLD指南推薦，COPD B組(癥狀明顯但加重風(fēng)險(xiǎn)較低)患者在單藥治療后仍有呼吸困難癥狀者可升級至此用藥方案。重度呼吸困難者可考慮起始即使用雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑治療。

GOLD指南推薦COPD C組(癥狀不明顯但加重風(fēng)險(xiǎn)高)患者在LAMA單藥治療后癥狀持續(xù)性惡化加重者可升級至雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑治療方案。對于D組患者(癥狀明顯且加重風(fēng)險(xiǎn)高)，建議直接使用雙聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑開始治療。