張 敏 朱紅燦 劉金玲 祝清勇

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種病因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，50多年來(lái)，左旋多巴(levodopa，LD)一直是公認(rèn)的治療該疾病最有效的藥物[2-3]，而該藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。異動(dòng)癥是一種較為嚴(yán)重的帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥類(lèi)型，為一種舞蹈樣、肌張力障礙樣或簡(jiǎn)單重復(fù)的幅度較大的不自主動(dòng)作，將不同程度的影響著患者生活質(zhì)量。本研究通過(guò)尋找與異動(dòng)癥發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并進(jìn)一步探討兩者之間的關(guān)系，以便為臨床中實(shí)施合理化治療、降低其發(fā)生率提供有用信息。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象收集自2017-01-2018-12在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院且確診為PD的149例患者，起病年齡(56.26±7.89)歲，其中男77例，女72例；合并異動(dòng)癥者21例，起病年齡(52.05±5.38)歲，男6例，女15例；不合并異動(dòng)癥者128例，起病年齡(56.70±8.09)歲，男71例，女57例。所有患者符合以下條件：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(MDS)最新標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)性PD者；②服用左旋多巴藥物有效且至少應(yīng)用2個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；②伴嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或不能配合檢查及問(wèn)卷調(diào)查的合并其他精神類(lèi)疾病者；③伴較嚴(yán)重的全身性疾病或曾行DBS手術(shù)者。所有患者在參與研究之前均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

1．2研究方法所有患者由專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的資料采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及量表評(píng)估。首先采用UPDRS IV判斷患者病程中是否出現(xiàn)異動(dòng)癥，將其分為異動(dòng)癥組與無(wú)異動(dòng)癥組并記錄并發(fā)癥出現(xiàn)的時(shí)間，詳細(xì)記錄2組患者以下資料：(1)一般情況：性別、年齡、體質(zhì)量、起病年齡、有無(wú)吸煙史飲酒史；(2)并發(fā)癥：是否合并高血壓、糖尿病、HP感染、泌尿系感染、焦慮抑郁；(3)臨床亞型：以靜止性震顫為主或以運(yùn)動(dòng)遲緩為主；(4)病情嚴(yán)重程度判斷：分別采用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRSIII)、H-Y分級(jí)進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的評(píng)估；⑤詳細(xì)記錄左旋多巴藥物使用情況：如LD療程、每日LD等效劑量[4]、LD日均劑量、LD每公斤體質(zhì)量劑量、病程中是否聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各因素進(jìn)行2組間差異性比較，其中定量資料符合正態(tài)分布且方差齊性采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合者則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；定性資料若所有單元格理論頻數(shù)>5，則2組差異性比較采用χ2檢驗(yàn)；通過(guò)單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出異動(dòng)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2．12組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料比較2組患者在體質(zhì)量、起病年齡、既往有吸煙飲酒史，合并高血壓糖尿病等并發(fā)癥、臨床亞型上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑 、LD療程、每日LD等效劑量、LD日均劑量、LD每公斤體質(zhì)量劑量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 各因素在2組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料比較

注：a：定量資料符合正態(tài)分布且方差齊，x表示平均水平，s表示離散程度，2組差異性比較采用t檢驗(yàn)；b：定量資料不符合正態(tài)分布，M表示平均水平，IQR表示離散程度，2組差異性比較采用 Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗(yàn)；c：定性資料所有單元格理論頻數(shù)>5，2組差異性比較采用χ2檢驗(yàn)

2．2PD患者異動(dòng)癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

2．2．1 有關(guān)因素在2組間的單因素回歸分析：將2組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行單因素回歸分析可得出5個(gè)有意義的指標(biāo)(見(jiàn)表2)。

表2 2組間單因素Logistic回歸分析

2．2．2 有關(guān)因素在2組間的多因素回歸分析：用多因素Logistic 回歸分析將上述有意義的指標(biāo)進(jìn)一步排除混雜因素的影響后顯示與異動(dòng)癥有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為女性、LD日均劑量、每日LD等效劑量、LD每公斤體質(zhì)量劑量(見(jiàn)表3)。

表3 2組間多因素Logistic回歸分析

3 討論

至今運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥依然是PD患者管理過(guò)程中最具挑戰(zhàn)性的難題，因此本研究分析異動(dòng)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素將具有一定的現(xiàn)實(shí)意義?，F(xiàn)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果及國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究作如下討論。

有研究表明亞洲人異動(dòng)癥發(fā)生率低于歐洲人，歐美國(guó)家帕金森病患者LID發(fā)生率為26%～44%[5-7]，本研究中異動(dòng)癥發(fā)生率為14.09%，低于歐美研究結(jié)果，可能由于遺傳、藥物代謝方式、體型、生活方式的差異使其對(duì)LD生物利用度不同有關(guān)[8]。此外，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型研究表明：受教育程度，經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平也與異動(dòng)癥發(fā)生有關(guān)[9]。流行病學(xué)研究證據(jù)表明吸煙與PD低風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[10]，PD動(dòng)物模型顯示尼古丁或其激動(dòng)劑可以預(yù)防MPTP誘導(dǎo)的紋狀體損傷，改善運(yùn)動(dòng)功能，減少異動(dòng)癥[11]，最近研究認(rèn)為尼古丁可能通過(guò)改變腸道的微生物群減輕腸道的炎癥反應(yīng)[12]，但我們的研究結(jié)果并未提示吸煙為異動(dòng)癥保護(hù)性因素，可能與性別及入組患者尼古丁攝入量不同有關(guān)，需要更多前瞻性研究證實(shí)。有些研究表明酒精與異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[13]，我們的研究也未得出異動(dòng)癥的發(fā)生與酒精有關(guān)。多項(xiàng)隊(duì)列研究表明以震顫為首發(fā)癥狀者有較低的異動(dòng)癥發(fā)生率[14- 15]，原因可能與黑質(zhì)紋狀體去神經(jīng)支配嚴(yán)重程度、基底節(jié)分區(qū)域形態(tài)學(xué)病變，不同表型病理生理機(jī)制不同有關(guān)；和強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩者相比，此類(lèi)患者在SPECT上通常顯示更低的紋狀體多巴胺耗竭，表明不太傾向發(fā)展為異動(dòng)癥[16]，我們的研究也并未得出以震顫為首發(fā)癥狀與異動(dòng)癥的關(guān)聯(lián)性。過(guò)去一些研究提出疾病嚴(yán)重程度是異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素[17-19]但許多可能的混雜因素促進(jìn)了這一發(fā)現(xiàn)，而在最近的研究中表明通過(guò)UPDRS-III定義病情嚴(yán)重程度則未顯示與異動(dòng)癥有關(guān)[20]，我們的研究也得到相同結(jié)果。

國(guó)外多項(xiàng)研究表明性別是異動(dòng)癥強(qiáng)烈獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[17，20-22]。本研究多因素回歸分析同樣得出女性是異動(dòng)癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素。女性更易發(fā)生異動(dòng)癥，可能與以下幾個(gè)原因有關(guān)：(1)遺傳易感性：異動(dòng)癥遺傳易感性[23-24]是目前研究熱點(diǎn)，國(guó)外一項(xiàng)研究指出女性PD LRRK2 G2385R變異攜帶者更易發(fā)生異動(dòng)癥[25-27]，經(jīng)研究其他基因如DRD3G3127A[28]、DRD2/ANKKI[29]與異動(dòng)癥發(fā)生也有關(guān)。多巴胺D2受體基因多態(tài)性對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，目前國(guó)內(nèi)外已有的研究表明女性體內(nèi)該基因多態(tài)性表達(dá)低于男性[30]，故更易并發(fā)異動(dòng)癥。(2)體內(nèi)激素差異：動(dòng)物模型中雌激素對(duì)基底節(jié)的影響暗示了性別的激素差異[31]，男女激素水平的差異導(dǎo)致了對(duì)異動(dòng)敏感性不同，可能與雌激素水平有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。(3)低體質(zhì)量：有研究證實(shí)低體質(zhì)量人群接受了更多的LD劑量，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[32]。一般而言女性平均體質(zhì)量低于男性，低體質(zhì)量女性患者每公斤體質(zhì)量LD劑量高于男性，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，在一項(xiàng)STRIDE-PD研究中，LD劑量>4 mg/kg者異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。有研究表明異動(dòng)癥發(fā)生率隨發(fā)病年齡的增加而降低[14，33-35]流行病學(xué)調(diào)查顯示年齡為50～59歲、60～69歲、70～79歲及80歲以上發(fā)病率分別為53%，26%，16%和14%[36]。年輕患者有較高的發(fā)病率可能與下述原因有關(guān)：(1)神經(jīng)可塑性：早發(fā)型異動(dòng)癥患者表現(xiàn)出異常強(qiáng)烈的“皮層下”神經(jīng)可塑性，即使給予低劑量LD，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍比晚發(fā)型高，多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)研究也支持這一觀點(diǎn)[37]。(2)脈沖樣刺激：年輕患者更高的DA轉(zhuǎn)換使紋狀體DA受體受到的脈沖樣刺激增加[38]，出現(xiàn)癥狀時(shí)可能有更嚴(yán)重的失神經(jīng)支配[39]，異動(dòng)癥發(fā)生率較高。本研究未得出相似結(jié)論，可能與發(fā)病年輕患者比例少(3.4%)，不足以檢測(cè)出年齡對(duì)異動(dòng)癥的影響，需要擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步的研究。

就藥物而言，本研究中異動(dòng)癥患者LD日均劑量、每日LD等效劑量及LD每公斤體質(zhì)量劑量均高于無(wú)異動(dòng)癥組，同時(shí)多因素回歸分析示上述因素為異動(dòng)癥獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與LD治療時(shí)間無(wú)關(guān)，同國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果相符[5，21，40-42]LD劑量越高，異動(dòng)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[14，43]，ELLDOPA一項(xiàng)試驗(yàn)表明：LD劑量≤300 mg/d異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于≤600 mg/d(2.3% vs.16.5% at 42 weeks)。LD日均劑量≤400 mg可能減少異動(dòng)癥的發(fā)生[20]，本研究異動(dòng)癥組LD日均劑量中位數(shù)為600 mg，無(wú)異動(dòng)癥組LD日均劑量中位數(shù)為400 mg進(jìn)一步支持上述觀點(diǎn)。LD療程在異動(dòng)癥中的作用仍有爭(zhēng)議，我們的研究得出LD療程與異動(dòng)癥無(wú)關(guān)，幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LD療程與異動(dòng)癥的發(fā)生有關(guān)[5，14]，但許多可能的混雜因素如病程、每日LD劑量，多巴胺能去神經(jīng)支配程度可能促進(jìn)了這種相關(guān)性，因此今天的主流觀點(diǎn)是不要拖延并盡可能應(yīng)用最低有效劑量LD治療運(yùn)動(dòng)癥狀[44]。

與異動(dòng)癥發(fā)生有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為女性、LD日均劑量、每日LD等效劑量及LD每公斤體質(zhì)量劑量，除女性這一因素不可調(diào)控外，與LD有關(guān)的因素均可在臨床中通過(guò)合理、規(guī)范的應(yīng)用LD類(lèi)藥物達(dá)到既能改善運(yùn)動(dòng)癥狀又能減少異動(dòng)癥發(fā)生的目的。