陳永妍 于麗 謝悅旭

摘 要 目的：探討臨床藥師在心臟瓣膜關(guān)閉不全合并感染性心內(nèi)膜炎患者抗感染治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例心臟瓣膜關(guān)閉不全合并感染性心內(nèi)膜炎患者的抗感染給藥方案制定的過程，從治療藥物監(jiān)測、用藥方案調(diào)整等方面協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化用藥方案，在用藥過程中做好用藥安全性監(jiān)護(hù)。結(jié)果：臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者感染控制，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：在感染性心內(nèi)膜炎的治療過程中，臨床藥師的參與可幫助臨床醫(yī)師選擇有效、經(jīng)濟(jì)、安全的治療方案。

關(guān)鍵詞 感染性心內(nèi)膜炎 抗感染治療 用藥監(jiān)護(hù) 臨床藥師

中圖分類號：R542.42 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）23-0100-04

Pharmaceutical care of patients with cardiac valve insufficiency complicated with subacute infective endocarditis

CHEN Yongyan*， YU Li**， XIE Yuexu

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in the formulation of anti-infection plan in patients with cardiac valvular insufficiency complicated with infective endocarditis. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of the anti-infective plan in a patient with cardiac valvular insufficiency complicated with infective endocarditis. Clinical pharmacists assisted clinicians in optimizing the drug therapy scheme and monitoring the safety and efficacy of medication by monitoring the use of therapeutic drugs and adjusting drug therapy schemes. Results： The clinician accepted the recommendation of clinical pharmacists and the disease was relieved and there was no obvious adverse reaction in the course of the treatment. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in the treatment of infective endocarditis can help clinicians effectively， economically and safely treat the patient.

KEy WORDS infective endocarditis； anti-infection treatment； drug monitoring； clinical pharmacist

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis， IE）是一種全身性膿毒癥，在瓣膜、心內(nèi)膜和大血管內(nèi)膜上細(xì)菌聚集，并表現(xiàn)出各種臨床癥狀，如細(xì)菌血癥、血管栓塞和心臟疾病[1]。由于醫(yī)療環(huán)境的變化，感染性心內(nèi)膜炎已經(jīng)成為特定疾病人群的高發(fā)疾病尤其是瓣膜性心臟患者，其治療的復(fù)雜性日益增加[2]。感染性心內(nèi)膜炎病死率高，預(yù)后差，合理的抗感染治療至關(guān)重要。本文通過臨床藥師對1例瓣膜關(guān)閉不全合并心內(nèi)膜炎患者的抗感染藥物治療用藥的監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師的工作模式以及在臨床治療中可發(fā)揮的作用。

1 病史摘要

患者，男，43歲，身高170 cm，體重69 kg。以“勞累后心慌胸悶1年余，間斷發(fā)熱10 d余”為主訴入院。約1年前，患者出現(xiàn)勞累后心慌、胸悶，不伴有其他癥狀，休息后癥狀緩解，未治療。10 d前患者受涼后出現(xiàn)間斷發(fā)熱，熱峰38.9 ℃，口服退熱藥物后可降至正常。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，心臟超聲檢查提示主動(dòng)脈瓣贅生物及主動(dòng)脈瓣大量反流，臨床診斷為感染性心內(nèi)膜炎，送檢血培養(yǎng)陰性，經(jīng)驗(yàn)性靜脈給予美羅培南抗感染治療（具體用法用量不詳），發(fā)熱癥狀消失后轉(zhuǎn)至我院治療，無動(dòng)物、毒品接觸史；既往高血壓12年，血壓最高220/110 mmHg，未規(guī)律服藥，血壓控制不佳。入院診斷：①感染性心內(nèi)膜炎、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全；②高血壓病3級、極高危組。

2 治療過程

入院后第2天（D2）患者體溫正常，訴胸悶、心悸癥狀較前改善。聽診主動(dòng)脈瓣聞及中度舒張期隆隆樣雜音；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）8.7×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N）75.8%；肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）86 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）165 U/L；降鈣素原（PCT）0.01 ng/ml；心臟彩超提示感染性心內(nèi)膜炎、主動(dòng)脈瓣贅生物并重度關(guān)閉不全。暫未使用抗菌藥物治療，送檢血培養(yǎng)。

D9，患者經(jīng)院內(nèi)會診后行主動(dòng)脈瓣置換+主動(dòng)脈瓣贅生物清除術(shù)，術(shù)前細(xì)菌室電話回報(bào)血培養(yǎng)革蘭陽性菌生長，圍術(shù)期萬古霉素1 g術(shù)前用一次，術(shù)后q12h ivgtt。術(shù)后體溫38.0 ℃。

D10，患者鎮(zhèn)靜狀態(tài)，最高體溫38.5 ℃。血常規(guī)：WBC 11.4×109/L，N 84.9%；肝腎功能：AST 29 U/L，ALT 28 U/L，肌酐116 mmol/L；血培養(yǎng)回報(bào)緩癥鏈球菌，對氨芐西林、青霉素（MIC<0.06 mg/ml）、頭孢曲松、萬古霉素、美羅培南敏感。

D11，患者神志清，最高體溫39.4 ℃。血常規(guī)：WBC 13.4×109/L，N 84.9%；肝功能正常，肌酐148 mmol/L；血培養(yǎng)再次回報(bào)緩癥鏈球菌，藥敏同前。根據(jù)藥敏結(jié)果，臨床藥師建議停用萬古霉素，調(diào)整給藥方案為青霉素鈉320萬U，ivgtt，q4h，聯(lián)合慶大霉素8萬U，q12h，ivgtt。同時(shí)，建議用藥期間監(jiān)測患者肝腎功能和電解質(zhì)，注意觀察有無神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀。臨床醫(yī)師接受建議并執(zhí)行。患者住院期間監(jiān)測腎功能及血鈉水平變化詳見表1。

D14，患者神志清，精神好，體溫正常；血常規(guī)正常；PCT 0.74 ng/ml；肝功正常，腎功能詳見表1；血培養(yǎng)陰性。

D24，患者一般情況良好，無發(fā)熱。血常規(guī)正常；肝腎功能正常；血培養(yǎng)連續(xù)三次陰性；藥師建議停用慶大霉素。

D39，患者感染指標(biāo)和肝腎功能正常，停用青霉素，痊愈出院。

3 討論

3.1 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的時(shí)機(jī)選擇

感染性心內(nèi)膜炎患者院內(nèi)死亡率較高，通常在15%～30%[3-4]。臨床治療中，需要根據(jù)患者的特點(diǎn)，經(jīng)驗(yàn)性給予抗菌藥物治療。病情較為穩(wěn)定的患者，無心衰，可等待血培養(yǎng)結(jié)果出來后再開始進(jìn)行治療[5]。

該患者10 d前發(fā)病，曾在院外使用美羅培南進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，有較好的治療效果。入院后患者病情穩(wěn)定，無發(fā)熱，血象、降鈣素原均正常。臨床研究表明IE患者血培養(yǎng)的陽性率約為85%[3]，近期未接受抗菌藥物治療的感染性心內(nèi)膜炎患者血培養(yǎng)的陽性率高達(dá)95%，而血培養(yǎng)陰性最常見的原因?yàn)檠囵B(yǎng)前接受抗菌藥物治療，其次可能病原菌為動(dòng)物傳染病的致病微生物或真菌感染[6]。

本文患者院外未獲得血培養(yǎng)的陽性結(jié)果，無動(dòng)物接觸史，院外抗菌藥物治療有效，血培養(yǎng)陰性考慮與抗菌藥物的使用有關(guān)，所以臨床藥師建議暫不予抗菌藥物治療，送檢血培養(yǎng)，監(jiān)測患者感染指標(biāo)及臨床表現(xiàn)，等待微生物學(xué)結(jié)果。

3.2 初始治療方案分析及用藥方案的調(diào)整

患者于入院后D9行主動(dòng)脈瓣置換+主動(dòng)脈瓣贅生物清除術(shù)，術(shù)前微生物室報(bào)血培養(yǎng)報(bào)革蘭陽性菌生長，圍手術(shù)期給予萬古霉素1 g q12h ivgtt治療。

患者術(shù)前本院血培養(yǎng)回報(bào)革蘭陽性細(xì)菌生長，藥敏結(jié)果未回示。根據(jù)臨床指南[7]，患者既往無人工心臟瓣膜手術(shù)史、無靜脈吸毒史，院內(nèi)超聲主動(dòng)脈瓣嚴(yán)重關(guān)閉不全，屬于天然瓣膜性IE，社區(qū)發(fā)病，判斷其致病菌以草綠色鏈球菌最為常見，其次為金黃色葡萄球菌。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[7]（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），心臟手術(shù)圍術(shù)期預(yù)防用藥應(yīng)覆蓋常見污染菌為凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌。結(jié)合該患者病史、用藥史（近期外院曾用抗菌藥物）以及院內(nèi)微生物敏感性結(jié)果，選用萬古霉素可以覆蓋天然瓣膜感染性心內(nèi)膜炎常見致病菌和圍術(shù)期可能污染菌。所以，根據(jù)臨床指南推薦意見[1-2，8]，該患者圍術(shù)期經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素1 g q12h，ivgtt使用屬于合理。藥師建議用藥期間監(jiān)測患者腎功能變化及萬古霉素血藥濃度。

術(shù)后第二天，血培養(yǎng)連續(xù)2次回報(bào)：緩癥鏈球菌，對萬古霉素、青霉素均敏感。萬古霉素使用48 h，患者體溫、感染指標(biāo)較前升高，治療效果不佳，監(jiān)測萬古霉素谷濃度11.73 mg/ml。萬古霉素治療感染性心內(nèi)膜炎時(shí)谷濃度范圍要求在15～20 mg/ml才能保證病灶達(dá)到足夠高的殺菌濃度[9]，該患者治療效果不佳可能與谷濃度不達(dá)標(biāo)有關(guān)，患者的肌酐水平較高（116 mg/ml）不宜增加萬古霉素用量?；颊哐囵B(yǎng)緩癥鏈球菌對青霉素的敏感性良好（MIC<0.06 mg/ml）。臨床藥師綜合患者情況及臨床指南推薦[1-2，8]，建議臨床醫(yī)師停用萬古霉素。感染性心內(nèi)膜炎足量足療程治療是降低其復(fù)發(fā)率的主要因素[8]，根據(jù)《指導(dǎo)原則》[7]，應(yīng)選擇具有協(xié)同作用的2種殺菌藥物，根據(jù)PK/PD特點(diǎn)靜脈給予足夠劑量，充足的療程以達(dá)到良好的治療效果。根據(jù)國家抗微生物治療指南[10]推薦青霉素+慶大霉素治療方案。

該患者輕度腎功能不全，計(jì)算得出肌酐清除率為70.97 ml/min，青霉素雖然經(jīng)腎代謝，輕中度的腎功能不全不需要減量，根據(jù)國家抗微生物指南[10]推薦劑量給予320萬U q4h ivgtt。慶大霉素在體內(nèi)不代謝，以原型經(jīng)腎排除，慶大霉素與青霉素聯(lián)合用藥治療感染性心內(nèi)膜炎時(shí)的推薦用量為1 mg/kg q8h。根據(jù)患者的體重，標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量為69 mg q8h（即6.8萬U q8h），但是考慮患者腎功能輕度減退，且與青霉素聯(lián)合使用，腎臟代謝壓力增大，腎毒性可能增大，同時(shí)慶大霉素耳腎毒性與濃度相關(guān)，臨床藥師建議減量少慶大霉素的用量，給予慶大霉素8萬U q12h+青霉素320萬U q4h ivgtt的用藥方案，并建議用藥期間密切觀察肝腎功能、聽力、神經(jīng)系統(tǒng)、血鈉水平等指標(biāo)的變化。

足療程治療是降低感染性心內(nèi)膜炎復(fù)發(fā)率的重要手段[7]。相關(guān)指南[1-2，8，10]均推薦天然瓣膜感染性心內(nèi)膜炎建議慶大霉素使用2周，而青霉素至少用藥4～6周。因此，住院第39天，患者感染性心內(nèi)膜控制良好，青霉素已經(jīng)使用4周，遂停藥出院。

3.3 抗菌藥物安全用藥監(jiān)護(hù)

3.3.1 萬古霉素TDM和用法用量監(jiān)護(hù)

萬古霉素是一種時(shí)間依賴性的殺菌藥物，PAE較長，AUC0～24 h/MIC是決定其療效的關(guān)鍵參數(shù)。為使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效的殺菌濃度而不至于引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，萬古霉素治療感染性心內(nèi)膜炎時(shí)，其血清谷濃度應(yīng)維持在15～20 mg/L[9]。因此，建議用藥期間注意監(jiān)測萬古霉素谷濃度，并根據(jù)血藥濃度監(jiān)測及時(shí)調(diào)整用藥量。此外萬古霉素輸注過快可導(dǎo)致紅人綜合征的發(fā)生，建議護(hù)理人員用藥時(shí)必須控制滴速，輸注時(shí)間>60 min，密切關(guān)注患者的變化，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.3.2 不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

萬古霉素、慶大霉素均有耳腎毒性，用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能和患者聽力。用藥期間患者未出現(xiàn)聽力異常。表1顯示，在萬古霉素用藥期間，肌酐一度升高，停藥后逐漸恢復(fù)正常。

該患者青霉素日劑量達(dá)1 920萬U，用量較大，如靜滴速度過快時(shí)，大量藥物迅速進(jìn)入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經(jīng)功能可致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)應(yīng)，如反射亢進(jìn)、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等（即青霉素腦?。?。該病例用藥期間，未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

青霉素鈉含有鈉離子，該患者使用大劑量青霉素鈉應(yīng)警惕高鈉血癥的發(fā)生。正常成人體內(nèi)含鈉總量為40～50 mmol/kg體重，其中60%～70%是可以交換的，總鈉量的50%存在于細(xì)胞外液，10%左右存在于細(xì)胞內(nèi)液。成人每日飲食攝入鈉約100～200 mmol（約2.3～4.6 g）[11]。目前世界衛(wèi)生組織推薦鈉鹽攝入量每日應(yīng)少于6 g約（2.3 g鈉）[12]，尤其是高血壓患者。每100萬U青霉素鈉含39 mg[13-14]，該患者青霉素鈉日用量1 920萬U含鈉量約748.8 mg，加上0.9 %氯化鈉注射液中的鈉含量及飲食攝入，患者極易出現(xiàn)高鈉血癥（血液Na+≥145 mmol/L），最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)軟弱無力、腹脹、心律失常等癥狀。該病例用藥期間囑其低鈉飲食，密切監(jiān)測血鈉水平，監(jiān)測結(jié)果未出現(xiàn)高鈉血癥。

由于感染性心內(nèi)膜炎危險(xiǎn)性大，在抗感染治療中通常會選擇使用廣譜全覆蓋的抗菌藥物治療。這種經(jīng)驗(yàn)性的治療不但會增加患者的治療費(fèi)用，而且容易造成細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。感染性心內(nèi)膜炎的臨床表現(xiàn)差異較大，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的局限性，雖然有各種臨床指南的權(quán)威推薦，但臨床實(shí)際操作中缺乏個(gè)體化治療方案制定的意識和能力。該病例的治療過程有臨床藥師的參與，幫助臨床醫(yī)師為患者制定經(jīng)濟(jì)效益最大化的個(gè)體化給藥方案，并避免或減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，在治愈患者的同時(shí)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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