程 慧，黃德紅，王兵娥，麻景梅

(1.襄陽市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽 441000；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050091)

丹紅注射液是由丹參、紅花組成的復(fù)方制劑，丹參注射液成分為丹參，紅花注射液成分為紅花?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹紅、丹參及紅花注射液均具有抗氧化、改善心肌缺血等藥理作用[1]。隨著上述3種中藥注射液在臨床的廣泛使用，其不良事件報(bào)道也隨之增多，本文以“丹紅注射液”“丹參注射液”“紅花注射液”“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2008-2019年收載的關(guān)于上述3種中藥注射液藥品不良反應(yīng)(以下簡稱ADR)的個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道，排除重復(fù)文獻(xiàn)及系統(tǒng)分析文獻(xiàn)，對丹紅注射液、丹參注射液、紅花注射液所致 ADR的個(gè)案報(bào)道病例信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析其不良事件發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為今后臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(萬方)中以“丹紅注射液”“丹參注射液”“紅花注射液”“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞，檢索時(shí)間設(shè)置為2008-2019年，剔除實(shí)驗(yàn)研究、不良反應(yīng)病例內(nèi)容重復(fù)、回顧性研究及安全性文獻(xiàn)綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入的文獻(xiàn)報(bào)道共68篇，涉及不良反應(yīng)病例共88例(部分文獻(xiàn)含2～3例不良反應(yīng)個(gè)案，所以病例數(shù)多于文獻(xiàn)數(shù))，其中丹紅注射液個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)為27篇、不良事件病例為38例；丹參注射液個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)為14篇、不良事件病例為16例；紅花注射液個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)為27篇、不良事件病例為34例。

1.2 分析方法

采用回顧性研究及文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將檢索到的3種中藥注射液所致不良反應(yīng)病例報(bào)告中患者的性別、年齡、過敏史、用藥溶媒、用藥劑量、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的時(shí)間及 ADR臨床表現(xiàn)等信息，采用 Excel表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

3種中藥注射液88例不良反應(yīng)事件病例均有性別記錄，其中男性42例(丹紅注射液21例、丹參注射液9例、紅花注射液12例)，女性46例(丹紅注射液17例、丹參注射液7例、紅花注射液22例)，女性略多于男性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從年齡分布來看，最小4歲，最大 83歲，以>60歲患者居多(占50%)，具體分布情況見表1。

表 1 3種注射液不良事件患者年齡分布情況 (n)

2.2 原患疾病及藥物過敏史分布

88例患者中，原患疾病主要為高血壓、冠心病、腦梗塞等心腦血管疾病，既往食物藥物過敏史中，53例患者明確無食物藥物過敏史，8例患者有藥物過敏史，分別對魚腥草注射液、青霉素、頭孢類及磺胺類藥物過敏，2例患者對花粉、海鮮等食物過敏，另外25例未記載。

2.3 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

對3種中藥注射液涉及不良事件的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類，主要累及系統(tǒng)/器官有皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅；其次累及呼吸、免疫系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為頭痛、呼吸困難、氣短、氣促、發(fā)熱等。詳見表2。

表2 3種注射液不良事件累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn) [n(%)]

注：部分病例不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)-器官，故不良反應(yīng)例數(shù)多于文獻(xiàn)報(bào)道案例。

2.4 ADR的程度分級和轉(zhuǎn)歸

88例ADR中已知的一般反應(yīng)30例(34.09%)，新的一般反應(yīng) 12例(13.64%)，已知嚴(yán)重36例(40.91%)，新的嚴(yán)重10例(11.36%)。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸，除1例紅花注射液靜脈使用后導(dǎo)致死亡，其他87例不良事件采取相應(yīng)措施后均好轉(zhuǎn)。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

88例病例有不良事件發(fā)生時(shí)間記載的為72例，丹紅注射液、丹參注射液、紅花注射液分別為32例、13例、27例；輸液半小時(shí)內(nèi)發(fā)生不良事件的人數(shù)，丹紅注射液為28例(73.68%)、丹參注射液12例(75%)、紅花注射液26例(81.25%)；3種注射液不良事件發(fā)生最短的時(shí)間僅為2 min[2]，最長16 d[3]。

2.6 藥物用法用量

88例患者給藥方式均為靜脈滴注，溶媒選擇為5%葡萄糖的丹紅注射液22例(57.89%)、丹參注射液11例(68.75%)、紅花注射液19例(55.88%)；溶媒為0.9%氯化鈉注射液的丹紅注射液16例(42.11%)、丹參注射液5例(31.25%)、紅花注射液15例(44.12%)，用藥溶媒符合藥品說明書要求，用法用量方面基本符合要求。

3 討論

3.1 ADR的發(fā)生率與性別、年齡

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，使用3種中藥注射液的男女患者比例為0.93∶1，女性略多于男性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；所致ADR病例涉及年齡段從4～89歲，<40歲有10人，41～50歲有19人，51～60歲有15人，61～70歲有22人，>70歲有22人。40歲以上丹紅、丹參、紅花注射液所致ADR人數(shù)明顯增多，主要集中在60歲以上，其主要原因是3種中藥注射液主要用于心腦血管疾病，患此種病的以老年人居多；另一方面老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)隨著年齡而改變，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制調(diào)節(jié)變差，對某些藥物的蓄積作用增強(qiáng)，導(dǎo)致過敏反應(yīng)增加[4]。因此，對這類人群的用藥情況，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)更加予以重視，及時(shí)應(yīng)對發(fā)生的不良反應(yīng)，保障安全用藥[5]。

3.2 ADR的發(fā)生率與原患疾病

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，3種中藥注射液所致 ADR的發(fā)生率與原患疾病無顯著關(guān)系，但大部分延長了患者的住院時(shí)長。丹紅注射液具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效，用于瘀血閉阻所致胸痹及中風(fēng)，癥見胸痛、胸悶、心悸、口眼歪斜、肢體麻木、活動(dòng)不利。38例丹紅注射液不良反應(yīng)中，32例原患疾病為胸悶、冠心病、腦梗塞，6例診斷為肢體麻木、頸椎病，均符合丹紅說明書要求，1例因左足跟腱修補(bǔ)術(shù)后感染入院，為超說明書用藥，不適用丹紅注射液；16例丹參不良反應(yīng)中，12例診斷為冠心病、高血壓，符合丹參說明書用于冠心病胸悶、心絞痛的要求；其他3例，1例診斷為急性重癥胰腺炎，1例急性黃疸型肝炎，1例地中海貧血，均為超說明書用藥；34例紅花注射液不良反應(yīng)中，16例原患疾病為冠心病，15例為肢體麻木，符合紅花注射液用藥要求，但1例診斷為前庭神經(jīng)元炎，2例為腰椎間盤突出癥，3例均為超說明書用藥。對于超說明書用藥，臨床應(yīng)不用或謹(jǐn)慎使用，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3 ADR的發(fā)生率與既往過敏史

對丹紅注射液、丹參注射液、紅花注射液3種中藥注射液過敏史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，既往存在對魚腥草注射液、青霉素類(青霉素等)、磺胺類、頭孢類(頭孢拉定)等藥物過敏情況，部分患者對魚蝦海鮮等食物過敏，不良事件的發(fā)生可能和患者過敏體質(zhì)有關(guān)，丹紅、丹參、紅花注射液說明書注意事項(xiàng)提示：用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者用藥史和過敏史，過敏體質(zhì)者慎用。

3.4 ADR發(fā)生率與藥物

88例不良反應(yīng)患者的溶媒選擇、給藥途徑均符合說明書規(guī)定。值得注意的是，文獻(xiàn)報(bào)道一例58歲高血壓女性患者，靜滴丹紅注射液，滴速為120滴/min，輸入液體5 min后，患者出現(xiàn)頭暈、惡心，考慮丹紅滴速過快造成[6]。在丹紅注射液說明書中提示“用藥過程中應(yīng)緩慢滴注，同時(shí)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是前30 min，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，采取積極措施救治患者”。在88例患者中僅有35例記載滴速，藥師在審核醫(yī)囑時(shí)也應(yīng)重視滴速，護(hù)士在臨床操作中，年老體弱者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜，以防止不良反應(yīng)發(fā)生。

藥物用法用量方面，丹紅注射液20～40 mL/次，1～2次/d，檢索案例中38例均符合要求；丹參注射液10～20 mL/次，16例中有14例患者用法用量符合要求，有2例患者靜脈滴注丹參注射液30 mL，1次/d，分別在用藥第8天、第16天出現(xiàn)寒顫、高熱[3]；紅花注射液5～20 mL/次，1次/d，34例紅花注射液用法用量符合要求。對于用藥劑量偏大、時(shí)間過長的患者，臨床治療中應(yīng)避免。

3.5 ADR累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3種中藥注液不良反應(yīng)表現(xiàn)以皮膚居多，多為皮疹、瘙癢、潮紅等。其次是免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)為胸悶、發(fā)熱、寒顫、休克等。其中文獻(xiàn)報(bào)道一位63歲女性，靜滴紅花注射液2 min后，突發(fā)意識不清，搶救無效死亡[2]，可能是由于紅花注射液中未除盡的雜質(zhì)經(jīng)靜脈進(jìn)入人體后作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大分子的復(fù)合物，引起變態(tài)反應(yīng)[7]。針對上述情況，紅花注射液(包括丹紅注射液)說明書已進(jìn)行更改，增加黑框警告：本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并及時(shí)救治。醫(yī)療機(jī)構(gòu)各病區(qū)急救藥品應(yīng)配置齊全，鹽酸腎上腺素或地塞米松注射液為常備急救藥品，藥學(xué)部和護(hù)理部應(yīng)定期組織檢查。

4 結(jié)語

丹紅注射液是由中藥丹參、紅花經(jīng)過提取等制成的復(fù)方制劑，具有活血化瘀、通脈養(yǎng)心的功效，臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死等心腦血管疾病。丹參注射液具有預(yù)防心肌缺血和心肌梗死、擴(kuò)張動(dòng)脈、改善循環(huán)、降低心肌耗氧量的作用，被廣泛用于臨床各種心腦血管疾病的治療[8-9]。紅花注射液具有活血化瘀的功效，用于治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎等[10-11]，丹紅、丹參、紅花 3種注射液均具有抗氧化活性，可以治療心腦血管疾病[12]。

本文文獻(xiàn)分析看出，丹紅注射液不良反應(yīng)例數(shù)多于其他兩種注射液，原因可能與5-羥甲基糠醛相關(guān)，其是中藥注射液生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)測得丹紅注射液中5-羥甲基糠醛含量明顯高于丹參注射液和紅花注射液，這可能與丹紅注射液的生產(chǎn)工藝有關(guān)，但5-羥甲基糠醛是否是構(gòu)成丹紅不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，現(xiàn)仍有待進(jìn)一步研究確證[13]。此外，在制劑工藝中，丹紅注射液成分為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，制劑工藝中的半抗原、鞣質(zhì)等成分也極易引起藥物不良反應(yīng)[14]。

本研究還存在一定局限性，雖然收集了丹紅、丹參、紅花注射液近11年來文獻(xiàn)報(bào)道的個(gè)案或典型病例，但部分報(bào)道的病例未記錄患者過敏史、滴速、聯(lián)合用藥等情況，導(dǎo)致結(jié)果不能代表上述3種中藥注射液的不良反應(yīng)事件發(fā)生的全貌，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。臨床在使用丹紅、丹參、紅花注射液時(shí)，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照其功能主治選擇適宜人群，按說明書要求開具醫(yī)囑，藥師加強(qiáng)審核對使用不合理的醫(yī)囑，定期對發(fā)生不良反應(yīng)的藥品進(jìn)行匯總分析，向臨床傳遞藥品使用信息及注意事項(xiàng)，組織培訓(xùn)藥物說明書學(xué)習(xí)，以促進(jìn)安全用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[15]。