王彩霞，劉國榮，梁芙茹，樊 宇，孫詠婕

(包頭市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000 )

癡呆是以進(jìn)行性認(rèn)知功能損害和行為損害為特征的慢性進(jìn)展性疾病，由于其病因不明、發(fā)病機(jī)制不清、診斷困難，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)的中晚期，嚴(yán)重影響了老年人的身心健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為一項嚴(yán)重的社會問題。目前，人們大多將由正常腦功能發(fā)展為癡呆的過程劃分為5個階段：即前臨床期、MCI期、輕度癡呆期、中度癡呆期、重度癡呆期。MCI期即為在正常老年人與癡呆之間的中間時期。在MCI期，癡呆的病理改變已經(jīng)出現(xiàn)，如果能在這個時期早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并進(jìn)行干預(yù)，就會延遲癡呆的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而降低癡呆發(fā)病率,這個時期是進(jìn)行干預(yù)的關(guān)鍵時期[1，2]。由于MCI向癡呆轉(zhuǎn)化率高[3]以及缺乏有效的診斷MCI的工具，因此尋找早期診斷MCI的方法顯得尤為重要。本課題主要研究在篩查高文化程度的輕度認(rèn)知障礙方面，ACE-Ⅲ與MoCA、MMSE比較，選出最適合篩查MCI的量表，以便于早期篩查出 MCI患者，延緩甚至阻止其向癡呆轉(zhuǎn)化，進(jìn)而減輕患者的痛苦、家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，乃至社會的負(fù)擔(dān)。

1 對象與方法

1.1研究對象的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者來源于2017年1月至2018年 12月年就診于本院門診部及住院部病人。我們根據(jù)臨床癥狀、神經(jīng)心理學(xué)檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查將樣本分為兩組。MCI患者 51例，男29例，女22 例，年齡69.19～12.03歲，受教育年限10.33～1.53年；正常對照組(Normal control，NC)50例，來源于同期在我院門診及住院體檢正常的老年人 ，男21例，女29例，年齡69.10～12.39歲，受教育年限10.02～1.80年。所有受試者均接受甲狀腺功能、葉酸、維生素 B12、感染四項等血清學(xué)化驗，頭顱常規(guī)磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、電子計算機(jī)斷層掃描 (Computed Tomography，CT)，以及神經(jīng)心理量表等檢查，并由本人或家屬簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

(1)輕度認(rèn)知障礙組納入標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)參照 Petersen 等提出的標(biāo)準(zhǔn)[4]，具體包括:①有記憶障礙主訴，時間超過 6 個月并由知情者確認(rèn);②臨床癡呆量表(Clinical dementia rating，CDR) = 0.5;③日常生活能力保留完整，日常生活能力量表(Activity of daily living，ADL) <26分;④未診斷癡呆。

(2)健康對照組納入標(biāo)準(zhǔn):來源于患者家屬、醫(yī)院陪護(hù)人員的健康老年人, 無記憶力下降主訴、CDR=0分。無腦血管病史及可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的系統(tǒng)性疾病。

(3)排除標(biāo)準(zhǔn)包括:甲狀腺功能低下、葉酸、維生素 B12 缺乏等代謝疾病，MRI 或 CT 證實有腦梗死或腦出血、抑郁癥、癲癇、精神病、帕金森病等神經(jīng)精神疾病患者，頭部外傷史、藥物濫用、感染、酗酒或其他神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 (1)一般資料收集：記錄所有研究對象的性別、年齡、文化程度、左右利手、本次病程和既往病史資料。(2)臨床和神經(jīng)系統(tǒng)檢查：所有受試者均由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，對疾病組特別記錄神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。(3)顱腦影像學(xué)資料：MCI組所有患者均行頭顱MRI掃描或頭顱CT等顱腦常規(guī)影像學(xué)檢查。

1.2.2神經(jīng)心理學(xué)檢查 本實驗包括如下神經(jīng)心理學(xué)檢查：(1) MMSE：包括7個認(rèn)知域 ,共涉及30項檢查內(nèi)容 ,其中時間定向力(5分) ,地點定向力(5分),即刻記憶(3分),計算力(5分),延遲回憶(3分),命名(2分),語言復(fù)述(1 分),3級命令(3分),閱讀理解(1分) ,書寫句子(1分),臨摹(1分) ,總分30分。 根據(jù)受教育程度劃界，文盲組(受教育年限=0年)>19分,小學(xué)組(受教育年限≤6年)>22分,中學(xué)、中專及以上組(受教育年限>6年)>26分;我們認(rèn)為低于對應(yīng)的分界值就可能存在認(rèn)知功能障礙[5]。(2)MOCA: 該表涉及8個認(rèn)知域，分別為視空間與執(zhí)行功能(連線、 畫立方體、 畫鐘，共5分)、命名(3 分)、延遲回憶(面孔、絲綢、學(xué)校、 菊花、 紅色，共5分)、 計算力與注意力(順背、倒背、數(shù)字注意、100連續(xù)減7，共6分)、 語言( 復(fù)述、流暢性，共3分)、抽象(2分)、和定向力(時間定向、地點定向，共6分)、抽象能力(2分)，共計30分[6，7]。把各認(rèn)知域的得分相加即為總得分，若受教育年限≤12年,則加1分。(3)ACE-Ⅲ：包括5個認(rèn)知域，包括注意力(18 分) 、 記憶力(26 分) 、 語言流利性(14 分) 、語言(26 分) 和視空間能力(16 分)， 共計100 分( 見表 1) ，完成該測試(包括計分時間在內(nèi))花費12 ～20分鐘( 平均約15 min)。(4)臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)：本量表是醫(yī)生通過跟患者和其家屬交談過程中攝取信息，并加以提煉，完成對患者各個認(rèn)知域的評估，從而評價患者認(rèn)知損害的程度。評價的認(rèn)知域包括記憶力、定向力、判斷與解決問題的能力、社會事務(wù)、家務(wù)與業(yè)余愛好、個人自理能力。評分者利用從家屬和患者得到的所有信息，做出最合適的判斷。對6個認(rèn)知域分別進(jìn)行評定，在相應(yīng)的方框填寫分?jǐn)?shù)(注意當(dāng)能力的下降是由認(rèn)知功能障礙引起時才可以記分)。如果認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度介于兩級之間，原則上按嚴(yán)重的一級進(jìn)行計算。最后，綜合6個認(rèn)知域的得分，根據(jù)算分原則得出CDR總分。其結(jié)果以0、0.5、1、2、3分表示，分別定義為正常、可疑、輕、中、重度癡呆等5級[8]。

所有受試者均保證能進(jìn)行上述測試；我們隨機(jī)選擇了16例(各組8人)，以評估ACE-Ⅲ的重測信度，初次評定及再次評定相隔4周。所有量表均由同一名非診斷小組的高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在同等條件、安靜的檢查室內(nèi)檢查。

2 結(jié)果

2.1MCI組和對照組的人口統(tǒng)計學(xué)資料 人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、MMSE分?jǐn)?shù)、MoCA分?jǐn)?shù)、ACE-Ⅲ總分和ACE-Ⅲ的各子域分?jǐn)?shù)表明，兩組之間年齡和性別沒有顯著性差異(P=0.96)，但在教育年限有顯著差異(P=0.0001)。兩組進(jìn)行年齡和性別的匹配，所有MMSE，MoCA、ACE-Ⅲ及其5個子領(lǐng)域得分均為對照組> MCI組，差異均有顯著性(P<0.05)。采用多元線性回歸來分析年齡和教育年限這些變量是否對神經(jīng)心理測試的結(jié)果產(chǎn)生影響，結(jié)果顯示：年齡與MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ的得分呈負(fù)相關(guān)(偏回歸系數(shù) β=-0.66, β=-0.006，β=-0.99)，而教育年限與之成正相關(guān)(偏回歸系數(shù)β=0.80，β=0.57 , β=2.27)。見表1-4。

表1 兩組人口統(tǒng)計資料、MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ及子領(lǐng)域得分

表2 多元回歸分析MMSE評分影響因素

表3 多元回歸分析MoCA評分影響因素

表4 多元回歸分析ACE-Ⅲ評分影響因

2.2ACE-Ⅲ與MoCA、MMSE的可靠性比較 ACE-Ⅲ和MoCA、MMSE的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(Intraclass correlation coefficient，ICC)分別為0.809、0.80(ICC值>0.8說明兩表組間信度較好)。ACE-Ⅲ、MoCA、MMSE的重測信度 ( Cronbach’s coefficient α ，Pearson系數(shù))分別為0.8、0.7、0.9 (Cronbach’s ɑ>0.8則說明有很好的內(nèi)部一致性)。ACE-Ⅲ有很好的內(nèi)部一致性，其Cronbach’sα=0.894；ACE-R的5個子域Cronbach’sα分別為：注意力 =0.815 ，記憶=0.82 ，詞語流暢性=0.83，語言=0.84 ，視空間=0.85，表明每一項都是ACE-Ⅲ量表必須的。見表5-7。

表5 ACE和MoCA MMSE評分的組間信度表

表6 ACE-Ⅲ、MoCA、MMSE的重測信度

表7 表ACE-III信度評分表

2.3MCI組與對照組ACE-Ⅲ、MoCA與MMSE的真實性比較 ACE-Ⅲ的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve， ROC曲線)為0.94，MoCA的ROC曲線下面積為0.863 ，MMSE的ROC曲線下面積為0.767。當(dāng)ACE-Ⅲ的截點為82/83(≤82為MCI和≥83為正常對照組)，其檢測MCI靈敏度為0.96，特異性為0.80；當(dāng)MoCA的最佳截點為22/23時，其敏感度為0.92，特異度為0.6；當(dāng)MMSE的最佳截點為26/27時，其敏感度為0.78，特異度為0.7。見圖1，表8-9。

圖1 ACE-Ⅲ的受試者的ROC曲線

表8 MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ的ROC曲線

表9 MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ篩查MCI的截點、靈敏度、特異度、約登指數(shù)

2.4不同患病率下的ACE-Ⅲ、MoCA與MMSE的陽性預(yù)測值 在不同的患病率(1，5，10，20，和40%)用于篩查MCI的ACE-Ⅲ、MoCA和MMSE的陽性預(yù)測值(Positive Predictive Value,PPV)表明，在篩查MCI時，ACE-Ⅲ的陽性預(yù)測值高于MMSE與MoCA。見表10。

表10 不同患病率下MMS E、MoCA、ACE-Ⅲ篩查MCI的PPV

3 討論

本研究是以老年人為研究對象的橫斷面調(diào)查 ,具有年齡大、文化程度高的特點。結(jié)果顯示，受教育程度是影響認(rèn)知功能的重要因素。在控制年齡、性別等其他因素后,不同文化程度的受試者評分有顯著差異, 隨著文化程度的升高 ,受試者的評分呈上升趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果還表明,年齡是影響認(rèn)知功能的另一重要的因素。隨著年齡的增長,受試者認(rèn)知功能逐漸減退。多元回歸分析了文化程度、年齡 、性別等對評分的影響,評分與年齡和受教育程度密切相關(guān)。有越來越多的證據(jù)表明年齡和文化程度影響ACE-Ⅲ的分?jǐn)?shù)，年齡越大和教育程度越低得分越低，這與我們的結(jié)論一致，性別對ACE-Ⅲ得分無影響[9，10]。已經(jīng)有證據(jù)表明，ACE-Ⅲ不能檢測教育年限<10年的AD患者[11]。

ACE-Ⅲ是 在MMSE基 礎(chǔ) 上 ,應(yīng) 運 而 生 的 新 型認(rèn)知功能評定工具,同樣適合對我國人群認(rèn)知功能的篩查。本研究顯示，ACE-Ⅲ評分與MMSE評分密切相關(guān),不同受教育程度、不同年齡段、不同性別患者的2個量表評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。ACE-Ⅲ主要用于篩查MMSE評分雖正常、但有MCI的人群,ACE-Ⅲ除了加強(qiáng)延遲記憶測評外,同時加強(qiáng)了對語言功能、執(zhí)行功能、抽象思維和注意 力方面的評估；而MMSE主要用于較為嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害的檢測,也可以說是用于癡呆的篩查。MMSE側(cè)重于時間、地點定向力、計算力和即刻記憶的評估,而對語言功能檢測雖然較全面,但題目偏簡單,對執(zhí)行功能和注意力方面未設(shè)置項目進(jìn)行評估。正是因為ACE-Ⅲ彌補(bǔ)了這些方面的缺陷,同時增加了視空間、語言的選項，所以同樣的人群,MMSE評分正常,而ACE-Ⅲ分值低于正常者中,還會有部分MCI患者。在記憶認(rèn)知域,MMSE僅包括對三個詞語的即刻記憶、延遲回憶，而ACE-Ⅲ設(shè)計更合理，包括對五個詞語的即刻記憶、延遲回憶及提示后回憶，能更好的鑒別患者的記憶情況。本研究中的老年人群注意力相對完好，而語言、執(zhí)行功能、抽象思維等方面受到一定程度的損害,而這些特點MMSE難以評估 ,所有ACE-Ⅲ較MMSE更適用于MCI患者的篩查。雖然2個量表計算力測評結(jié)果一致,但ACE-Ⅲ顯示計算力受損不明顯 ,MMSE卻顯示有一定程度的損害。這是由于2個量表評分權(quán)重不同,故評分不同,結(jié)論也不同。

本研究的目的主要是探討ACE-Ⅲ在篩查MCI方面的真實性和可靠性。該結(jié)果表明，中國版ACE-Ⅲ因內(nèi)部一致性和重測性高而適用于臨床應(yīng)用。我們的研究結(jié)果顯示，ACE-Ⅲ總分和ACE-Ⅲ子域分?jǐn)?shù)大小為：對照組> MCI組(P<0.05)，這與以前的研究結(jié)果是一致的[12]。

我們的研究表明，中國版ACE-Ⅲ在人群中篩查MCI比MMSE具有更好的靈敏度(0.96)、準(zhǔn)確性(ROC曲線下面積0.94)，這些結(jié)果與國內(nèi)外可最新研究是相似的[13～15]。2013 年，芳容等人對上海瑞金醫(yī)院的記憶門診和上海交通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的 151 名受試者進(jìn)行了相關(guān)研究，此研究表明中國版ACE-R 在人群中篩查a-MCI比MMSE具有更好的靈敏度 ( 0.867 )、準(zhǔn)確性 (曲線下面積，0.836 ) 以及NPV (73 %～99.4 %)，這與我們結(jié)果是相似的[13]。日本Yoshida等人對242人進(jìn)行的研究,其包括39例 MCI組和73例對照組的研究表明ACE-Ⅲ篩查MCI的最佳截點是是88/89(我們的截點是82/83)[14]。英國的Ahmed 等人的一項研究表明在ACE-R的篩查MCI的最佳截點是88/89，ROC曲線下面積為0.822[15]，這類似于我們的數(shù)據(jù)。此外，并發(fā)其他疾病，如抑郁和藥物治療可能影響得分。

我們的研究有一定的局限性。首先，選取的樣本比較小，無法計算出ACE-Ⅲ的正常分?jǐn)?shù)范圍。第二，中國版的ACE-Ⅲ尚未驗證其他癡呆癥。Hsieh 等[16]研 究顯示ACE-Ⅲ可有效的鑒別AD 和額顳葉癡呆(fronto-temporal dementia，F(xiàn)TD)。先前的研究表明，ACE-R可以適用于如額顳葉癡呆和AD，AD和皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆，以及AD和血管性癡呆的鑒別。第三，考慮到其他檢查的的有創(chuàng)性及經(jīng)濟(jì)成本，我們沒能揭示神經(jīng)心理學(xué)檢查和其他生物標(biāo)志物、影像學(xué)之間的關(guān)系，如彌散張量成像、纖維素成像、功能核磁、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography ，PET)、tau蛋白、β淀粉樣蛋白、CLU基因、PICALM基因、CR1基因等。第四，我們建議ACE-Ⅲ最好作為一個篩查工具，而不是診斷工具[17]。例如，ACE-Ⅲ篩查MCI的靈敏度和特異性分別為0.96和0.8，這意味著當(dāng)有疑似MCI患者獲得的分?jǐn)?shù)<82，MCI的可能性是0.96(PPV)，而他/她的假陽性率是0.04。MCI和AD的診斷需要詳細(xì)的臨床病史、仔細(xì)的體格檢查、綜合的神經(jīng)心理學(xué)評估、血生化檢查以及神經(jīng)影像學(xué)檢查等 。

總之，隨著我國經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展以及人民對教育的重視，人們的文化程度越 來越高，用 MMSE 篩查認(rèn)知功能損害，尤其是MCI患者容易導(dǎo)致漏診，我國迫切需要一個適用于受教育程度高的神經(jīng)心理學(xué)檢查量表。ACE-Ⅲ中文版與 MMSE 相比有很大的優(yōu)越性， 尤其是在受教育程度高的MCI的篩查方面，ACE-Ⅲ中文版的研究顯得尤為重要。ACE-Ⅲ作為一種簡單的認(rèn)知篩選工具，具有較高的敏感性和特異性，與臨床診斷一致性好，將明顯較少MCI早期診斷的漏診率和誤診率。因其涉及的認(rèn)知領(lǐng)域面廣、測試的內(nèi)容比較全面、可操作性強(qiáng)、在臨床工作中具有接受度高、可靠性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)花費少、無創(chuàng)、花費時間短等優(yōu)點，可以更好的為臨床工作服務(wù)，因此推薦在社區(qū)或流行病學(xué)調(diào)查MCI患者中應(yīng)用此表。此外，由于本研究中研究對象較單一，樣本量較少，下一步仍需要大規(guī)模、多中心的研究，進(jìn)一步探索適用于中國人的常模，更好的將中文版ACE-Ⅲ應(yīng)用于臨床。