李文晶 常向云 孫侃 易嘉岱 唐劍

[摘要] 目的 通過觀察依那普利對(duì)糖病尿大鼠腎臟中核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）表達(dá)的影響，探討其對(duì)糖尿病腎病的作用及可能的機(jī)制。 方法 ①健康雄性SD大鼠（n=60）適應(yīng)性喂養(yǎng)2周后隨機(jī)分為兩組。鏈脲佐菌素作用于待造模組（n=50），劑量為一次性35 mg/kg，之后2周繼續(xù)給予高糖高脂飼料，進(jìn)行糖尿病造模。成模大鼠（n=40）隨機(jī)分為依那普利干預(yù)組（n=20）和模型組（n=20）。依那普利干預(yù)組給予依那普利10 mg/（kg·d）灌胃;正常組和模型組以等量蒸餾水灌胃。模型組和依那普利干預(yù)組繼續(xù)高脂高糖飼料喂養(yǎng)。②各組分別干預(yù)8周后，對(duì)比以下指標(biāo)：一般狀況、血液生化指標(biāo)、腎臟組織切片HE染色結(jié)構(gòu)變化、行免疫組織化學(xué)染色測(cè)定腎臟中NF-κB、TGF-β1表達(dá)。 結(jié)果 ①雄性SD大鼠的最終存活數(shù)：正常組10只、模型組8只、依那普利干預(yù)組10只。②正常組的體重為（407.86±23.0）g/只，TC、TG、FBG、HbA1c值分別為（1.67±0.22）mmol/L、（0.68±0.11）mmol/L、（5.07±0.30）mmol/L、（4.44±0.66）%。與正常組比，模型組[（313.18±21.72）g/只和依那普利干預(yù)組（334.65±26.23g/只）體重明顯減輕（P<0.05）;模型組和依那普利干預(yù)組TC、TG、FBG、HbA1c值分別為（2.77±0.23）mmol/L和（2.66±0.33）mmol/L、（2.05±0.17）mmol/L和（2.01±0.19）mmol/L、（14.11±1.54）mmol/L和（13.91±1.43）mmol/L、（11.37±0.67）%和（10.73±1.28）%，較正常組有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。③腎臟切片HE染色可見模型組有腎臟組織病理損害的改變，而依那普利干預(yù)組改變介于正常組和模型組之間;④免疫組化染色后可見模型組腎小球內(nèi)著色明顯，腎間質(zhì)、腎小管著色明顯較正常組深，NF-κB、TGF-β1含量增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），依那普利干預(yù)組低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。 結(jié)論 ①依那普利可以延緩糖尿病腎臟硬化及纖維化的過程;②依那普利可以通過下調(diào)DM大鼠腎臟組織中NF-κB和TGF-β1的表達(dá)改善DM腎臟病變。

[關(guān)鍵詞] 馬來酸依那普利;糖尿病腎病;核轉(zhuǎn)錄因子-κB;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

[中圖分類號(hào)] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2019）10（a）-0001-05

[Abstract] Objective To investigate the effects of enalapril on the expression of nuclear factor-kappa B （NF-κB） and transforming growth factor-β1 （TGF-β1） in the kidney of diabetic rats with urinary tract， and to explore its effect on diabetic nephropathy mechanisms. Methods 1.Healthy male Sprague-Dawley rats （n=60） were randomly divided into 2 groups after 2 weeks of adaptive feeding. Streptozotocin was applied to the module to be fabricated （n=50） at a dose of 35 mg/kg， and the high-sugar and high-fat diet was continued for 2 weeks to perform diabetes modeling. Model rats （n=40） were randomly divided into enalapril intervention group （n=20） and model group （n=20）. The enalapril intervention group was given enalapril 10 mg/（kg·d） intragastrically; the normal group and the model group were orally administered with distilled water. The model group and the enalapril intervention group continued high-fat and high-sugar diet feeding. After 8 weeks of intervention in each group， the following indicators were compared： general condition， blood biochemical index， HE staining structure change of kidney tissue section， immunohistochemical staining to determine the expression of NF-κB and TGF-β1 in the kidney. Results 1.The final survival number of male SD rats： 10 in the normal group， 8 in the model group， and 10 in the enalapril intervention group. The body weight of the normal group was （407.86±23.0）g/head， and the values of TC， TG， FBG and HbA1c were （1.67±0.22）mmol/L， （0.68±0.11）mmol/L， （5.07±0.30）mmol/L and （4.44±0.66）%， respectively. Compared with the normal group， the model group （313.18±21.72）g/head and the enalapril intervention group （334.65±26.23）g/head] were significantly reduced in body weight，the difference wasstatistically significant（P<0.05）; the model group and the enalapril intervention group TC， The values of TG， FBG and HbA1c were （2.77±0.23）mmol/L and （2.66±0.33）mmol/L， （2.05±0.17）mmol/L and （2.01±0.19）mmol/L，（14.11±1.54）mmol/L and（13.91±1.43）mmol/L，（11.37±0.67）% and （10.73±1.28）% were significantly increased，the difference was statistically significant（P<0.01）. The HE staining of the kidney section showed that the model group had the pathological damage of the kidney tissue， while the enalapril intervention group changed between the normal group and the model group. 4. After the immunohistochemical staining， the model group showed the glomerular coloration. Obviously， renal interstitial and renal tubular staining was significantly deeper than normal group， NF-κB and TGF-β1 levels were increased，the difference was statistically significant（P<0.01）， and enalapril intervention group was lower than the model group，the difference was statistically significant（P<0.01） than normal group，the difference was statistically significant（P<0.01）. Conclusion 1. Enalapril can delay the process of diabetic kidney hardening and fibrosis; 2. Enalapril can improve DM nephropathy by down-regulating the expression of NF-κB and TGF-β1 in the kidney tissue of DM rats.

[Key words] Enalapril maleate; Diabetic nephropathy; Nuclear transcription factor-κB; Transforming growth factor-β1

糖尿病（diabetes mellitus，DM）的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)有逐年增高趨勢(shì)，在我國(guó)年齡標(biāo)準(zhǔn)化后DM的發(fā)病率高達(dá)10%[1]。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是DM代謝異常引發(fā)的嚴(yán)重的并發(fā)癥，是DM全身微血管病的組成。DN的特征病理改變是腎小球硬化，腎小球和腎小管基底膜增厚及間質(zhì)增生和纖維化[2]。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為由高血糖介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、炎癥因子等途徑導(dǎo)致腎臟損傷，迄今DN發(fā)生的確切機(jī)制不完全清楚[3]。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，在各種組織細(xì)胞中廣泛存在，通過上調(diào)如TGF-β1等多種炎性反應(yīng)因子的表達(dá)，加重腎小球的炎性損傷，是炎性反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子[4-5]。TGF-β1是一種具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的活性多肽，腎臟中TGF-β1分布于腎小管、腎小球與腎間質(zhì)中，于DN的進(jìn)展中有著非常重要的作用[6]。馬來酸依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI），主要通過抑制腎臟及其他組織的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）而使血漿血管緊張素II（Ang II）水平降低而發(fā)揮作用，但對(duì)DN的保護(hù)作用研究較少。該實(shí)驗(yàn)則通過觀察馬來酸依那普利對(duì)糖尿病大鼠腎臟 NF -κB、TGF-β1表達(dá)的影響，來探討ACEI類藥物在保護(hù)糖尿病大鼠腎臟中可能具有的作用，報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 動(dòng)物與試劑

健康雄性SD大鼠60只，體重（180±20）g，購(gòu)自新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，4周齡，清潔級(jí)。大鼠飼料（標(biāo)準(zhǔn)型顆粒飼料為原料加入0.3%豬膽鹽、5.0%膽固醇、10.0%豬油、3.0%雞蛋黃、15.0% 蔗糖配制而成）購(gòu)自瑪祖瑞（mazuri）大鼠飼料公司。馬來酸依那普利購(gòu)自江蘇揚(yáng)子江制藥股份有限公司。NF -κB、TGF-β1抗體購(gòu)自北京博奧森公司。鏈脲佐菌素（Streptozotincin，STZ）購(gòu)自Sigma公司。

1.2? 分組及模型制備

健康雄性SD大鼠（n=60）適應(yīng)性喂養(yǎng)2周后隨機(jī)分為兩組，待造模組（n=50）一次性腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）35 mg/kg破壞部分胰島β細(xì)胞，建立糖尿病大鼠模型，高脂高糖飼料喂養(yǎng)2周;正常組（n=10）給予等體積枸櫞酸緩沖液腹腔注射，普通飼料喂養(yǎng)2周;采大鼠尾尖部靜脈血測(cè)定空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），2次FBG均超過16.7 mmol/L者為DM造模成功[7]。成模大鼠（n=40）隨機(jī)分為模型組（n=20）和依那普利干預(yù)組（n=20）。依那普利干預(yù)組給予依那普利10mg/（kg·d）灌胃。正常組和模型組以等量蒸餾水灌胃。模型照組和依那普利干預(yù)組繼續(xù)高脂高糖飼料喂養(yǎng)。依那普利干預(yù)8周后實(shí)驗(yàn)結(jié)束。飼養(yǎng)動(dòng)物總計(jì)12周。

1.3? 血液標(biāo)本檢測(cè)

所有大鼠于第12周末在腹腔按0.5 mL/100 g注射麻藥（地西泮、阿托品、氯胺酮注射液各一只與等量生理鹽水稀釋），于腹主動(dòng)脈采血高速離心后分離血清，用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定TC（總膽固醇）、TG（總甘油三酯）、FBG（空腹血糖），高壓液相色譜法測(cè)定HbA1c（糖化血紅蛋白）。

1.4? 蘇木素-伊紅染色

所有大鼠于第12周末在腹腔按0.5 mL/100 g注射麻藥（地西泮、阿托品、氯胺酮注射液各一只與等量生理鹽水稀釋），剝離大鼠兩側(cè)腎臟，縱向剖開去掉包膜的腎臟，摘取完整扇形組織（包括腎髓質(zhì)及腎皮質(zhì)）。4%多聚甲醛灌注固定腎臟組織、酒精梯度脫水、石蠟包埋切片（ 5 μm）。石蠟包埋組織切片依次經(jīng)過二甲苯脫蠟、酒精脫水、蘇木精染色、乙醇漂洗、酒精脫水、伊紅復(fù)染、酒精脫水、二甲苯透明行常規(guī)HE染色，光鏡下（×200）觀察大鼠腎臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變。

1.5? NF-κB、TGF-β1免疫組織化學(xué)染色

大鼠腎臟切片經(jīng)過脫蠟、置換二甲苯、高壓熱修復(fù)之后冷卻至室溫;3%過氧化氫室溫孵育10 min，磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗，5 min×3次;滴加兔抗大鼠NF-κB、TGF-β1抗體（第一抗體）4℃冰箱過夜。PBS沖洗，5 min×3次; 依次滴加辣根過氧化物酶（HRP）標(biāo)記的山羊抗兔IgG聚合物（生物素第二抗體）37℃烘箱孵育30 min，PBS沖洗，5 min×3次;，DAB顯色試劑盒（1∶100）顯色，蘇木素復(fù)染，分化，返藍(lán);梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。出現(xiàn)黃棕色為陽性染色，光鏡下于低倍鏡后轉(zhuǎn)入高倍鏡觀察，分別進(jìn)行NF-κB、TGF-β1定量評(píng)分： 每張切片隨機(jī)選取10個(gè)腎小球，在高倍鏡（×200）視野下陽性表達(dá)呈棕黃色。NF-κB、TGF-β1表達(dá)水平采取陽性染色面積評(píng)分與陽性染色強(qiáng)度評(píng)分的乘積表示。

1.6? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析;不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)分析Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 一般狀況

大鼠的最終存活數(shù)：正常組為10只、模型組為8只、依那普利干預(yù)組為10只。

模型組和依那普利干預(yù)組較正常組飲食、尿量增加，毛色干枯，死亡率高，體重減輕明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。模型組和依那普利干預(yù)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2? 血生化檢測(cè)

模型組和依那普利干預(yù)組TC（總膽固醇）、TG（總甘油三酯）、FBG（空腹血糖）、HbA1c（糖化血紅蛋白）水平較正常組有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。而模型組和依那普利干預(yù)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3? 腎臟組織結(jié)構(gòu)變化

經(jīng)HE染色后正常組腎小球、腎小管分布均勻，結(jié)構(gòu)清晰，腎間質(zhì)未見炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)。模型組可見腎小球體積增大，小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)水腫，局灶小管壞死。依那普利干預(yù)組鏡下結(jié)構(gòu)腎小球病變均有改善，介于模型組和正常對(duì)照組之間，見圖1。

2.4? NF -κB染色結(jié)果

經(jīng)免疫組化染色后NF-κB在正常組極少量表達(dá)，著色淺;模型組腎小球內(nèi)著色明顯，腎間質(zhì)、腎小管著色明顯較正常對(duì)照組深;依那普利干預(yù)組腎小球、腎間質(zhì)、腎小管著色較糖尿病對(duì)照組變淺，但較正常對(duì)照組變深，見圖2。

2.5? TGF-β1染色結(jié)果

經(jīng)免疫組化染色后TGF-β1在正常組著色淺，表達(dá)很少，無陽性著色;與正常組相比，模型組著色深，腎小管上皮細(xì)胞、髓質(zhì)的表達(dá)明顯增加，呈強(qiáng)陽性表達(dá);依那普利干預(yù)組腎小球、腎間質(zhì)、腎小管著色較模型變淺，但較正常對(duì)照組深，見圖3。

2.6? NF-κB、TGF-β1表達(dá)情況

依據(jù)免疫組化染色結(jié)果評(píng)分方法將NF-κB 、TGF-β1表達(dá)情況進(jìn)行定量評(píng)分，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，結(jié)果顯示：依那普利干預(yù)組NF-κB蛋白表達(dá)明顯低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）且高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;依那普利干預(yù)組TGF-β1蛋白表達(dá)明顯低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）且高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。

3? 討論

糖尿病腎病是DM最主要的微血管并發(fā)癥之一，是現(xiàn)今世界上公認(rèn)的終末期腎損傷（ERSD）最常見的致病原因，是糖尿病致死、致殘的主要原因。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由遺傳和環(huán)境相互作用，與血糖代謝失常、血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞因子等有關(guān)[7-8]。DN特征性的病理改變是腎小球病變（包括腎小球體積增大、彌漫性GBM增厚、系膜增生、K-W結(jié)節(jié)形成）及腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化;大多數(shù)動(dòng)物模型都只能誘導(dǎo)出早期DN病理改變（腎小球體積增大、系膜增生等）[9]。該研究發(fā)現(xiàn)模型組腎小球體積增大，小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)水腫，局灶小管壞死，符合DN的病理改變。依那普利干預(yù)后腎臟病理損害緩解，說明依那普利具有延緩DN 腎臟損傷的作用。

該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示進(jìn)行腎臟免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)NF-κB、TGF-β1在正常組極少量表達(dá)，著色淺;模型組著色明顯較正常對(duì)照組深;而依那普利干預(yù)組腎小球、腎間質(zhì)、腎小管著色較糖尿病對(duì)照組變淺，但較正常對(duì)照組變深;同時(shí)進(jìn)行免疫組化結(jié)果評(píng)分顯示依那普利干預(yù)組NF-κB、TGF-β1表達(dá)為2（2，2），高于正常組1（1，1）（P<0.01），低于模型組3（3，3.75）、3（3，3）（P<0.01）。其原因可能為RAAS系統(tǒng)在高血糖的刺激下激活，其中發(fā)揮重要作用的是AngⅡ，其在非血流動(dòng)力學(xué)上一方面表現(xiàn)為其與相應(yīng)受體結(jié)合后增加了內(nèi)皮細(xì)胞的通透性以及腎小球?yàn)V過膜的通透性;相關(guān)研究[10]已經(jīng)有過詳細(xì)的報(bào)道;另一方面可以促進(jìn)包括NF-κB和TGF-β1在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的表達(dá)[11]。多項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)使用ACEI后大鼠腎組織中NF-κB活性較未使用ACEI組明顯下降，并且減輕了腎臟損害;同時(shí)AngⅡ可以激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄。有研究[13]發(fā)現(xiàn)DM大鼠腎組織AngⅡ含量、NF-κB平均吸收光密度值分別為（15.42±3.27）ng/g，（8.96±2.01），明顯高正常組[（7.05±1.32）ng/g，（1.14±0.17）]（P<0.05）;經(jīng)依那普利治療后為[（9.73±2.02）ng/g，（4.55±1.01）]明顯減輕（P<0.01），與該實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論相符。有研究[14]顯示用厄貝沙坦干預(yù)糖尿病大鼠后，干預(yù)組TGF-β1mRNA表達(dá)為（2.9±0.5），明顯高于對(duì)照組（1.8±0.4）（P<0.05），低于DM模型組（8.6±2.2）（P<0.05），可減少腎臟局部TGF-β1的表達(dá)，減緩間質(zhì)纖維化。在高血糖長(zhǎng)時(shí)間狀態(tài)下AngⅡ會(huì)利用TGF-β1啟動(dòng)子內(nèi)的高糖反應(yīng)元件與高糖結(jié)合刺激其基因的轉(zhuǎn)錄，使其表達(dá)增加而激活TGF-β1/Smads信號(hào)通路[15]。由此可見在整個(gè)糖尿病腎病進(jìn)展中AngⅡ可以通過與NF-κB和TGF-β1的直接作用、間接作用以及三者之間的相互作用介導(dǎo)糖尿病腎臟的損害，而ACEI類藥物如該實(shí)驗(yàn)的依那普利則通過抑制AngⅡ的作用從而達(dá)到延緩糖尿病腎臟硬化和纖維化的進(jìn)程。

綜上所述，該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究了ACEI類藥物對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)機(jī)制，為ACEI類藥物對(duì)糖尿病腎病的作用提供了理論依據(jù)，為DN的防治提供了新的可能的靶點(diǎn)。但糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，確切的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2019-07-07）