張靈敏,路 寧,袁 慧,袁 偉,李 欣,官 彬,張明鑫*

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,西安 710061;2西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西 西安 710077;*通訊作者,E-mail:zmx3115@163.com)

胰腺癌是消化系統(tǒng)的難治性惡性腫瘤之一,由于其具有病程短,惡性程度高,早期診斷和治療困難等特點(diǎn),因此預(yù)后極差。據(jù)統(tǒng)計(jì),在胰腺癌確診后,只有約24%的患者能夠存活1年,而能夠存活5年及以上的患者只有約9%[1]。根據(jù)GLOBOCAN估計(jì),2018年胰腺癌估計(jì)新發(fā)病例458 918例,占所有癌癥的2.5%;死亡438 242例,占癌癥所致死亡總數(shù)的4.5%[2]。在中國(guó),胰腺癌同樣是一種診斷和治療都充滿困難的惡性腫瘤。有研究顯示,胰腺癌是中國(guó)繼肺癌和支氣管癌、胃癌、肝癌、食道、結(jié)腸直腸后,第六大男性和女性腫瘤患者死亡的原因,并且我國(guó)的胰腺癌死亡率占新發(fā)病例的88.12%,僅次于肝癌[3]。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示,2008-2014年美國(guó)胰腺癌的5年生存率僅為8.5%,同樣地,我國(guó)僅為7.2%,并且在所有腫瘤中最低[3,4]。由此可見(jiàn),胰腺癌是中國(guó)乃至全球最致命的惡性腫瘤之一。有數(shù)據(jù)顯示,從2014-2018年以來(lái),盡管癌癥治療方法和技術(shù)在不斷進(jìn)步,但胰腺癌的5年生存率僅為9%,與此同時(shí),胰腺癌的死亡率/發(fā)病率的比值高達(dá)94%,因此迫切需要進(jìn)一步提高患者的生存率,有效改善患者預(yù)后[5]。因此本文就可能影響胰腺癌患者腫瘤特異性死亡的相關(guān)因素進(jìn)行分析,并提供臨床相關(guān)預(yù)后模型,為胰腺癌預(yù)后高危人群的篩選及治療方案的合理選擇提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床相關(guān)資料

本文以從美國(guó)國(guó)立癌癥研究所“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)”(SEER數(shù)據(jù)庫(kù))中提取2010年1月1日到2010年12月31日被診斷為胰腺癌且臨床資料完整的776例患者為研究對(duì)象,以臨床死亡為隨訪終點(diǎn),以2015年12月31日為隨訪截止日期,患者組織學(xué)類型以ICD-O-3為分類標(biāo)準(zhǔn)。本文共納入年齡、性別、種族、腫瘤原發(fā)部位、淋巴結(jié)陽(yáng)性比率(=淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)/被檢淋巴結(jié)個(gè)數(shù))、腫瘤大小、組織學(xué)類型、腫瘤分級(jí)、T分期、N分期、M分期、是否化療、放療順序、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、是否手術(shù)、手術(shù)類型等17個(gè)臨床相關(guān)因素進(jìn)行分析討論。所有患者均只患有胰腺癌,均為腫瘤特異性死亡,組織學(xué)類型為胰腺腺癌或胰腺腺泡細(xì)胞癌,且生存時(shí)間均不小于1個(gè)月。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0及R 3.5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。采用R軟件的“glmnet”包對(duì)建模組進(jìn)行LASSO回歸分析篩選變量。SPSS軟件進(jìn)行腫瘤特異性生存率的計(jì)算及生存曲線的繪制,并對(duì)篩選變量進(jìn)行單因素和多因素COX回歸分析?；诙嘁蛩谻OX回歸分析系數(shù),使用R軟件的“rms”包進(jìn)行可視化nomogram的制作并預(yù)測(cè)生存率,并計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)及繪制校準(zhǔn)曲線(calibration curve)以評(píng)估模型精確性,均經(jīng)過(guò)Bootstrap重復(fù)進(jìn)行1 000次。

2 結(jié)果

2.1 胰腺癌發(fā)病趨勢(shì)及特異性生存率

胰腺癌發(fā)病趨勢(shì)整體呈較快的上升趨勢(shì),尤其從1999年開始陡然上升?；颊?年,3年和5年特異性生存率分別為67.72%(95%CI 66.04%-69.40%),26.93%(95%CI 25.33%-28.53%),15.91%(95%CI 14.58%-17.24%),中位生存時(shí)間為19.00個(gè)月(95%CI 17.39-20.61,見(jiàn)圖1)。

2.2 建模組和驗(yàn)證組患者分組方式及資料比較

本研究采用R軟件中“caret”包的“createDataPartition”按照7∶3比例將患者分為建模組和驗(yàn)證組,建模組用于變量選取、系數(shù)估計(jì)及建立模型,驗(yàn)證組用來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臏?zhǔn)確程度,最終建模組納入544例,驗(yàn)證組232例,兩組患者的年齡、性別、種族、腫瘤原發(fā)部位、淋巴結(jié)陽(yáng)性比率、腫瘤大小、組織學(xué)類型、腫瘤分級(jí)、T分期、N分期、M分期、是否化療、放療順序、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)、是否手術(shù)、手術(shù)類型比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 建模組LASSO COX回歸模型

采用LASSO回歸模型在建模組篩選變量用于進(jìn)行單因素及多因素COX回歸分析,在偏似然殘差(lambda.min)時(shí)篩選出15個(gè)因素,而在偏似然殘差一個(gè)方差(lambda.1se)時(shí)則篩選出4個(gè)因素,為避免遺漏重要因素,本研究選擇lambda.min代表的模型,即納入年齡、性別、種族、腫瘤原發(fā)部位、淋巴結(jié)陽(yáng)性比率、腫瘤大小、組織學(xué)類型、腫瘤分級(jí)、T分期、N分期、M分期、是否化療、放療順序、是否手術(shù)、手術(shù)類型,見(jiàn)圖2。

A.胰腺癌發(fā)病趨勢(shì) B.胰腺癌特異性生存率曲線

進(jìn)一步將上述因素進(jìn)行單因素回歸分析,結(jié)果顯示,陽(yáng)性淋巴結(jié)比率、腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、T分期、N分期、M分期、是否化療、是否手術(shù)、手術(shù)類型是影響患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表1);然后將P<0.05的因素納入多因素COX回歸進(jìn)行進(jìn)一步分析,結(jié)果顯示,淋巴結(jié)陽(yáng)性比率、腫瘤大小、T分期、N分期、是否化療、是否手術(shù)是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,見(jiàn)表2)。

2.4 建模組nomogram模型的建立

根據(jù)胰腺癌患者多因素COX回歸分析結(jié)果,建立預(yù)測(cè)胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的nomogram模型。在這個(gè)模型中,N分期的線段最短,腫瘤大小的線段最長(zhǎng),根據(jù)每個(gè)因素所對(duì)應(yīng)的的分值,相加后可得出總分,然后總分下對(duì)應(yīng)的就是本模型預(yù)測(cè)的生存率(見(jiàn)圖3)。

表1 單因素COX回歸分析

Table 1 Univariate COX regression analysis

*手術(shù)類型:1=局部切除腫瘤或部分胰腺切除術(shù);2=局部或部分胰腺切除術(shù)和十二指腸切除術(shù);3=胰十二指腸切除術(shù);4=全胰切除術(shù);5=全胰切除術(shù)和胃大部切除術(shù)或十二指腸切除術(shù);6=擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù);7=無(wú)

表2 多因素COX回歸分析

Table 2 Multivariate COX regression analysis

相關(guān)因素HR95%CIWald χ2P 相關(guān)因素HR95%CIWald χ2P陽(yáng)性淋巴結(jié)比率 ≤25% >25%-50% >50%-75% >75%11.4231.6712.2421.108-1.8271.050-2.6591.294-3.88415.908 0.002 腫瘤大小 ≤20 mm 21-40 mm 41-60 mm >60 mm12.0982.4663.8251.474-2.9851.643-3.7012.068-7.07625.647<0.001N分期 N0 N111.2611.005-1.5824.0070.045T分期 T1 T2 T3 T410.7490.9541.5060.393-1.4260.540-1.6860.759-2.9878.8510.039是否化療 是 否11.9661.591-2.42939.258<0.001是否手術(shù) 是 否12.0171.172-3.4726.4190.011

圖3 預(yù)測(cè)胰腺癌患者生存率的nomogram模型

2.5 nomogram模型的內(nèi)部和外部驗(yàn)證

本研究建模組構(gòu)建的nomogram模型的C-index值為0.652(95%CI 0.626-0.678),同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線作為內(nèi)部驗(yàn)證,繪制驗(yàn)證組患者的校準(zhǔn)曲線作為外部驗(yàn)證,結(jié)果均顯示1年,3年和5年的預(yù)測(cè)生存率與實(shí)際生存率之間具有較好的一致性(見(jiàn)圖4)。

A.nomogram模型1,3和5年生存率的內(nèi)部驗(yàn)證B.nomogram模型1,3和5年生存率的外部驗(yàn)證

此外,本模型還給出了預(yù)測(cè)腫瘤特異性生存率的公式:

1年特異性生存率=2.505 2×10-5×總分3-1.668 5×10-3×總分2-6.186 8×10-4×總分+0.895 6;

3年特異性生存率=6.676 7×10-5×總分3-1.568 4×10-3×總分2-2.792 7×10-2×總分+0.676 3;

5年特異性生存率=7.938 6×10-5×總分3-1.094 4×10-3×總分2-3.551 4×10-2×總分+0.560 5。

3 討論

眾所周知,胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤,因此又被人們稱作“癌中之王”,其惡性程度可見(jiàn)一斑。根據(jù)美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)研究顯示,預(yù)計(jì)到2030年,胰腺癌所致癌癥相關(guān)死亡將位居美國(guó)第二位[6]。此外,最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示,我國(guó)胰腺癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第8位,且5年累積生存率僅為7.2%[7]。由于目前胰腺癌的切除率和化療有效率低,并且胰腺癌的發(fā)病率和死亡率還有明顯的上升趨勢(shì),因此胰腺癌是我國(guó)乃至全球影響居民健康最主要的癌癥之一,對(duì)我國(guó)乃至全球社會(huì)和患者家屬均造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8-10]。因此,作為嚴(yán)重危害全人類健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一的胰腺癌,已經(jīng)成為了目前臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。

本文首先通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)有記錄以來(lái)的確診例數(shù)分析發(fā)現(xiàn),胰腺癌的發(fā)病例數(shù)隨著時(shí)間的增加,整體呈上升趨勢(shì),與目前的研究相一致。并且由發(fā)病趨勢(shì)可以看出,在1999年后胰腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)陡然上升的趨勢(shì),這與診斷效率的提高有極大的關(guān)系,與此同時(shí),胰腺癌的治療和管理在這一時(shí)期也有所改善,因此死亡率也開始降低,這些都?xì)w功于醫(yī)療技術(shù)和藥物的發(fā)展[11]。此外,有研究顯示,胰腺癌發(fā)病率也將隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,隨著全球人口老齡化的加重,胰腺癌確診和死亡人數(shù)將大幅增加,預(yù)計(jì)到2040年,歐盟的病例數(shù)將進(jìn)一步增加30%以上,對(duì)醫(yī)護(hù)人員構(gòu)成嚴(yán)重的挑戰(zhàn)[12]。

有學(xué)者認(rèn)為[13],胰腺癌的惡性腫瘤特性所表現(xiàn)出的致密促纖維增生反應(yīng)(這是指由各種因素刺激的腫瘤周圍的致密纖維組織的生長(zhǎng),特別是TGF-β)會(huì)明顯降低化療對(duì)胰腺癌的治療效果,此外,化療也具有靶向特定癌細(xì)胞的能力,因而使得胰腺癌化療效果的評(píng)估具有挑戰(zhàn)性。本研究結(jié)果顯示,未接受化療患者的HR是接受化療患者的1.966倍,說(shuō)明接受化療為預(yù)后的保護(hù)因素,這一結(jié)果為胰腺癌患者接受化療以延長(zhǎng)生存期提供了有力的依據(jù)。此外,本研究結(jié)果顯示接受術(shù)前新輔助化療與術(shù)后化療的效果基本一致,說(shuō)明胰腺癌患者無(wú)需強(qiáng)調(diào)化療順序,更應(yīng)該結(jié)合其化療的不良反應(yīng)等來(lái)選擇合適的化療方法。

已有多項(xiàng)研究表明,腫瘤大小<3 cm而無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移的早期患者預(yù)后較好,手術(shù)切除腫瘤后5年生存率高達(dá)25%-30%,該結(jié)果也表明早期診斷對(duì)于腫瘤的治療和處理至關(guān)重要[14,15]。由nomogram圖可以看出,本研究同樣得出接受手術(shù)治療,尤其是腫瘤較小的患者,其腫瘤特異性生存期更長(zhǎng)。有趣的是,本文中M分期并不是影響胰腺癌特異性生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且本文構(gòu)建的nomogram模型中的N分期評(píng)分分值也最低,這一結(jié)論也從側(cè)面可以反映出使用傳統(tǒng)的TNM分期對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)存在一定的缺陷。由于胰腺癌晚期極易侵犯周圍周圍臟器和血管,即已經(jīng)到達(dá)了T分期的晚期,并且在侵犯腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈時(shí)(即T4期)已失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)[16],可見(jiàn)T分期的重要性,因此T分期也是影響胰腺癌特異性生存的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

此外,接受何種手術(shù)類型并不是預(yù)后獨(dú)立影響因子,因此對(duì)于能接受手術(shù)治療的患者,因在醫(yī)生的建議下行手術(shù)治療,因?yàn)槲唇邮苁中g(shù)治療患者的HR為接受手術(shù)的2.017倍。淋巴結(jié)陽(yáng)性比率可能對(duì)胰腺癌的預(yù)后產(chǎn)生影響最初是由Berger通過(guò)對(duì)行胰十二指腸切除術(shù)的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)的,后來(lái)眾多學(xué)者通過(guò)研究均發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性比率是影響胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,甚至有學(xué)者將淋巴結(jié)陽(yáng)性比率認(rèn)為是胰腺癌患者最強(qiáng)預(yù)后影響因子[17-19],也與本文中淋巴結(jié)陽(yáng)性比率作為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素這一結(jié)果相一致。

綜上所述,淋巴結(jié)陽(yáng)性比率、腫瘤大小、T分期、N分期、是否化療、是否手術(shù)是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,構(gòu)建的nomogram模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,可為臨床治療決策和臨床研究方案設(shè)計(jì)提供參考和依據(jù)。