王春曉 尹玲 陳文文 張厚莉 安儒峰

[摘要] 目的 了解特殊使用級(jí)抗菌藥物（以下簡(jiǎn)稱特抗）的應(yīng)用特點(diǎn)，為特抗的合理應(yīng)用及科學(xué)管理提供參考依據(jù)。 方法 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中查詢 2016年8月～2017年8月特抗的使用數(shù)據(jù)，分析特抗的人群特點(diǎn)、科室分布、感染指標(biāo)、病原學(xué)檢查情況和聯(lián)合用藥合理性等情況。 結(jié)果2016年8月～2017年8月我院用量最大的特抗為美羅培南，其DDDs值為6408.25，使用特抗最多的科室為重癥醫(yī)學(xué)科，其DDDs值為4576.75。使用特抗的1316例患者中男性、老年人居多;70%以上為呼吸系統(tǒng)感染;75%以上存在體溫升高;WBC升高者占42.63%;NEU%升高者占64.06%;病原學(xué)送檢率占83.66%。 結(jié)論 我院使用特抗患者體溫及血液學(xué)指標(biāo)基本能夠反映感染狀況，微生物送檢率符合衛(wèi)生部的要求，但也存在部分問(wèn)題，需要各學(xué)科共同參與，進(jìn)一步嚴(yán)格管控。

[關(guān)鍵詞] 特殊使用級(jí)抗菌藥物;用藥頻度;使用分析;合理用藥

[中圖分類號(hào)] R95? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）26-0106-05

[Abstract] Objective To understand the application characteristics of special-purpose antibacterial drugs （hereinafter referred to as special antibiotics）， and provide reference for the rational application and scientific management of special antibiotics. Methods The data of the use of special antibiotics from August 2016 to August 2017 were inquired from the hospital HIS system. The characteristics of the population， the distribution of the department， the infection index， the pathogen examination and the rationality of the combined medication were analyzed. Results From August 2016 to August 2017， the maximum consumption special antibiotic was meropenem in our hospital， and its DDDs value was 6408.25. The department with the most special antibiotics was in the Department of Critical Care Medicine， and its DDDs value was 4576.75. Among the 1316 patients who used special antibiotics， males and the elderly were the majority; more than 70% were respiratory infections; more than 75% had elevated body temperature; 42.63% had increased WBC; 64.06% had increased ENU%; the etiology inspection rate accounted for 83.66%. Conclusion The body temperature and hematology indicators of patients with special antibiotics can basically reflect the infection status. The microbiological examination rate meets the requirements of the Ministry of Health. But there are also some problems， which require the participation of various disciplines and further strict control.

[Key words] Antibacterial drugs for special-purpose; Frequency of drug use; Analysis of use; Rational use of drugs

抗菌藥物為人類控制各種嚴(yán)重感染性疾病發(fā)揮了重要作用，但使用不當(dāng)可能導(dǎo)致菌群失調(diào)、二重感染等嚴(yán)重問(wèn)題，并增加院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。2011年，衛(wèi)計(jì)委開(kāi)始啟動(dòng)為期 3年的全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)，出臺(tái)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，將抗菌藥物分為三級(jí)管理，其中特抗是指具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜隨意使用，或者需要嚴(yán)格控制使用避免細(xì)菌過(guò)快產(chǎn)生耐藥，亦或療效、不良反應(yīng)方面的資料較少、價(jià)格較貴的抗菌藥物。2015年又要求在專項(xiàng)整治活動(dòng)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作[1]。本文綜合分析我院 2016年 8月～2017年8月特殊使用級(jí)抗菌藥物（以下簡(jiǎn)稱特抗）申請(qǐng)單中患者年齡、性別、科室分布、體溫、血液學(xué)指標(biāo)、感染部位、病原學(xué)檢查情況、聯(lián)合用藥等信息，為臨床合理使用及科學(xué)管理抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從醫(yī)院HIS信息系統(tǒng)中查詢2016年8月～2017年8月特抗的使用數(shù)據(jù)，計(jì)算用藥頻度（DDDs）及科室分布情況。并通過(guò)統(tǒng)計(jì)2016年8月～2017年8月期間1624 份特抗申請(qǐng)單中填寫(xiě)規(guī)范、完整的1316份，分析住院用藥患者的人群特點(diǎn)、科室分布、感染指標(biāo)、病原學(xué)檢查情況、聯(lián)合用藥合理性等情況。

1.2 DDD計(jì)算方法

采用回顧性調(diào)查，以限定日劑量（DDD）計(jì)算用藥頻度（DDDs），DDD是參照《新編藥物學(xué)》第17版藥品的用法用量[2]，未被載入的品種以藥品說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，DDDs=某藥的總用量（g或mg）/該藥的DDD，DDDs值越大說(shuō)明藥品的用藥頻度越高。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用EXCELL表格統(tǒng)計(jì)分析特抗申請(qǐng)單中的年齡、性別、體溫、血液學(xué)指標(biāo)、感染部位等信息。

2 結(jié)果

我院按照衛(wèi)生部對(duì)抗菌藥物的相關(guān)規(guī)定[3]，結(jié)合本院用藥實(shí)際，制定了特抗管理的實(shí)施細(xì)則，共將11種抗菌藥物納入特抗管理，其中阿莫西林舒巴坦鈉為2017年8月新納入特抗管理，具體藥物名稱及分類見(jiàn)表1。

2.1應(yīng)用特抗患者的人群特點(diǎn)

提取我院自2016年8月～2017年8月《特抗申請(qǐng)單》1624份，剔除其中信息不全表格308份，統(tǒng)計(jì)分析信息完整的1316份表格的患者性別、年齡分布情況見(jiàn)表2。1316例使用特抗的患者中，男性患者居多，占60.03%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。年齡分布以51～80歲的老年人居多，共817例，約占62.08%，這與老年人體質(zhì)較差、免疫力低下，加之基礎(chǔ)疾病較多，感染后病情嚴(yán)重復(fù)雜，一般藥物不易控制有關(guān);其次為中年患者和新生兒，分別占18.39%和15.27%。

2.2 藥品及科室分布特點(diǎn)

2016年8月～2017年8月期間，用量最大的特抗為美羅培南，其DDDs值為6408.25，其次為抗真菌藥伏立康唑，使用頻率最小的為替考拉寧，主要是由于替考拉寧為申請(qǐng)用藥。使用特抗最多的科室為重癥醫(yī)學(xué)科，其DDDs值為4576.75，這符合重癥醫(yī)學(xué)科多為危重患者、重癥感染病人多等臨床規(guī)律。外科病區(qū)使用頻率最高的為神經(jīng)外科，內(nèi)科病區(qū)使用頻率較高的科室為血液內(nèi)科和呼吸內(nèi)科（表3）。

2.3 應(yīng)用特抗患者的感染指標(biāo)情況

2.3.1 體溫分布? 病原菌感染是引起體溫變化的直接因素，多數(shù)感染會(huì)引起體溫的升高，我院要求特抗使用患者填寫(xiě)申請(qǐng)單時(shí)填報(bào)體溫信息，現(xiàn)對(duì)其體溫（腋溫）分布情況統(tǒng)計(jì)分析，見(jiàn)表4。1316例患者中，75%以上存在體溫升高，其中高熱患者681例，低熱患者323例。

2.3.2 血液學(xué)指標(biāo)分析? 血液學(xué)檢查結(jié)果是反應(yīng)感染狀態(tài)及程度的重要指標(biāo)，將1316例患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，見(jiàn)表5。白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在預(yù)測(cè)早期感染上有重要的診斷價(jià)值，我院將這三項(xiàng)指標(biāo)添加到特抗申請(qǐng)單上，旨在為審核用藥的專家和藥師提供患者的感染狀況信息，判斷用藥的必要性和合理性。對(duì)1316份申請(qǐng)單的上述3項(xiàng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，WBC升高的患者561例，占42.63%，NEU%升高的患者843例，占64.06%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者717例，約占54.48%。

2.3.3 感染部位分布? 統(tǒng)計(jì)分析使用特抗患者的主要感染部位，見(jiàn)表6。分析發(fā)現(xiàn)肺部、呼吸道感染的患者最多，約占71.05%，其次為血液系統(tǒng)感染和腎、泌尿道的感染，分別占5.32%和4.33%。

2.4 特抗申請(qǐng)表病原學(xué)檢查情況

1316份申請(qǐng)單中，填報(bào)了病原學(xué)檢查項(xiàng)的有1101份，占83.66%，其中上報(bào)病原菌信息的有440份，僅占33.43%。部分是由于疏忽，雖已送檢但申請(qǐng)時(shí)忘記填報(bào);另有部分是因?yàn)椴∏槲Ｖ?，為搶救需要未及時(shí)送檢即先經(jīng)驗(yàn)用藥;另有一些是已送檢但結(jié)果尚未回報(bào)，由于病情需要先用藥。上報(bào)的病原菌有大腸埃希菌/ESBLs、鮑曼不動(dòng)桿菌、陰溝腸桿菌、克雷伯菌/ESBLs、銅綠假單胞菌、金葡菌、糞腸球菌、MRSA、肺炎鏈球菌、白色念珠菌、霉菌等，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。

2.5 特抗聯(lián)合用藥合理性分析

對(duì)于某些重癥感染或合并感染患者，單一抗菌藥物可能不足以控制病情，需要聯(lián)合應(yīng)用多種抗菌藥物，現(xiàn)將1316例患者的特抗聯(lián)合應(yīng)用情況統(tǒng)計(jì)如下，見(jiàn)表7。在所有的合并用藥中美羅培南聯(lián)合其他藥物應(yīng)用最為普遍[6]，如美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素、美羅培南聯(lián)合亞胺培南、美羅培南聯(lián)合頭孢吡肟、美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素聯(lián)合伏立康唑、美羅培南聯(lián)合頭孢吡肟聯(lián)合伏立康唑等。其次為萬(wàn)古霉素聯(lián)合其他藥物，主要有萬(wàn)古霉素聯(lián)合伏立康唑、萬(wàn)古霉素聯(lián)合亞胺培南等。

3 討論

3.1 特抗應(yīng)用的人群特點(diǎn)

由表2可見(jiàn)我院特抗的使用人群主要是老年患者，男性居多，由于老年患者各臟器儲(chǔ)備能力下降、抵抗力差，加之疾病復(fù)雜，多重用藥現(xiàn)象普遍[7，8]，但同時(shí)也存在肝腎功能減退問(wèn)題[9]，這就要求我們密切關(guān)注老年人應(yīng)用特抗的不良反應(yīng)和配伍禁忌問(wèn)題，如美羅培南、氨曲南、亞胺培南和萬(wàn)古霉素說(shuō)明書(shū)均推薦對(duì)腎功能不全的老年人應(yīng)當(dāng)調(diào)整劑量，而根據(jù)申請(qǐng)表填報(bào)的用法用量多數(shù)老年病例并未根據(jù)生理狀況調(diào)整給藥劑量。另外美羅培南、亞胺培南、伏立康唑和替加環(huán)素也具有明確的肝臟毒性，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能變化。配伍禁忌方面最突出的是萬(wàn)古霉素與氨基糖苷類、兩性霉素B、阿司匹林、順鉑、環(huán)孢素及多粘菌素類藥物等合用或先后應(yīng)用，可增加耳毒性及腎毒性。如必須合用，應(yīng)監(jiān)測(cè)聽(tīng)力及腎功能并給予劑量調(diào)整，與抗組胺藥、吩噻嗪類等與本品合用時(shí)，可能掩蓋耳鳴、頭昏、眩暈等耳毒性癥狀，有報(bào)道稱同時(shí)使用萬(wàn)古霉素和麻醉藥可能出現(xiàn)紅斑、類組織胺樣潮紅和過(guò)敏反應(yīng)[10]。老年人合并應(yīng)用這些藥物時(shí)應(yīng)特別注意。

數(shù)據(jù)顯示除了老年人，新生兒也是特抗的另一主要使用群體，特別是早產(chǎn)兒，器官功能發(fā)育尚不完全，也是多重耐藥菌感染的高發(fā)人群。新生兒特別是早產(chǎn)兒對(duì)藥物的吸收、代謝、排泄特點(diǎn)與成人也有所差異，在應(yīng)用特抗時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是萬(wàn)古霉素、亞胺培南等不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重的藥品。例如萬(wàn)古霉素有耳腎毒性，在新生兒中的應(yīng)用應(yīng)尤為慎重，有文獻(xiàn)報(bào)道新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素大于3 d需要檢測(cè)血藥濃度[11]。我院所有新生兒患者申請(qǐng)單記載的用法用量均已做了調(diào)整，說(shuō)明醫(yī)護(hù)人員對(duì)此已足夠的重視，但劑量調(diào)整是否準(zhǔn)確合理有待進(jìn)一步研究探討。

3.2 特抗科室分布特點(diǎn)

全院特抗使用率最高的為重癥醫(yī)學(xué)科，外科系統(tǒng)使用率最高的為神經(jīng)外科，內(nèi)科系統(tǒng)使用率最高的為血液內(nèi)科，其次為呼吸內(nèi)科，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[12]，分析原因主要與科室患者特殊性有關(guān)。資料顯示[13]，獲得多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素為長(zhǎng)時(shí)間住院、暴露于侵入性醫(yī)療操作、留置醫(yī)療設(shè)備、使用廣譜抗菌藥物、嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、機(jī)械通氣等。以上幾個(gè)科室收治的患者多具有以上一種或多種高危因素。重癥醫(yī)學(xué)科多為病情危重、免疫力低下而且侵入性操作多的患者[14]，是多重耐藥菌高發(fā)的科室，自然也就成為特抗使用率最高的科室，更是醫(yī)院感染預(yù)防與控制的重點(diǎn)，我院設(shè)有專職臨床藥師常駐重癥醫(yī)學(xué)科，對(duì)抗菌藥物的合理使用給與指導(dǎo)，起到了很好的規(guī)范作用。外科系統(tǒng)神經(jīng)外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，也是特抗使用頻率較高的科室，主要應(yīng)用的品種為美羅培南和伏立康唑。內(nèi)科系統(tǒng)呼吸內(nèi)科和血液科應(yīng)用特抗最多，呼吸內(nèi)科應(yīng)用特抗主要品種為美羅培南，而血液內(nèi)科應(yīng)用頻率最高的則是伏立康唑。美羅培南主要用于多重耐藥革蘭陰性桿菌感染、嚴(yán)重需氧菌與厭氧菌混合感染，以及病原未查明嚴(yán)重感染患者的經(jīng)驗(yàn)治療[15]，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌等均有很強(qiáng)抗菌活性。伏立康唑具有較廣的抗菌譜，對(duì)所有念珠菌屬、曲霉菌及其他機(jī)會(huì)性真菌均具有較強(qiáng)的抗菌作用，主要用于治療侵襲性曲霉菌感染，氟康唑耐藥的念珠菌所引起的嚴(yán)重侵襲性感染，以及足放線菌屬和鐮刀菌屬所引起的嚴(yán)重感染[16]。

3.3 應(yīng)用特抗患者的感染指標(biāo)情況

特抗申請(qǐng)單上設(shè)置體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分含量（NEU%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以及病原學(xué)檢查等項(xiàng)目是為了幫助會(huì)診專家和審核人員方便、迅速的掌握患者的基本狀況、感染程度、感染菌群及藥物敏感性等情況，以便合理選擇抗菌藥物。體溫、WBC、NEU%、淋巴計(jì)數(shù)作為傳統(tǒng)的判斷感染的指標(biāo)，我們的分析也發(fā)現(xiàn)，在使用特抗的患者中，體溫高于正常者達(dá)75%以上，且高熱患者占比>50%，白細(xì)胞升高者占42.62%，NEU%升高的約占64.06%，淋巴計(jì)數(shù)升高的約占45.21%。WBC、NEU%、淋巴計(jì)數(shù)等作為傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)對(duì)于細(xì)菌感染性的鑒別診斷有一定價(jià)值，但對(duì)于區(qū)分膿毒血癥和細(xì)菌感染意義不大[17]。PCT水平測(cè)定對(duì)于膿毒癥、敗血癥和感染中毒性休克的診斷具有極高的敏感性和特異性，并有助于臨床上判斷疾病的嚴(yán)重程度、評(píng)估病情進(jìn)展、指導(dǎo)抗菌藥物使用、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后[18]。而使用特抗的患者中膿毒血癥的比例也較高，建議今后特抗申請(qǐng)單中增加該檢查項(xiàng)目，以便指導(dǎo)抗菌藥物的合理應(yīng)用。

統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，我院應(yīng)用特抗的患者感染部位以肺部和呼吸道感染最多，占71.05%，這與使用人群最多的為老年男性患者相符，可能與這部分人群長(zhǎng)期吸煙所致COPD等疾病有關(guān);其次為血液系統(tǒng)感染和腎臟、泌尿系統(tǒng)感染。

3.4 特抗申請(qǐng)表病原學(xué)檢查項(xiàng)目填報(bào)情況

病原學(xué)檢查是選擇抗菌藥物最準(zhǔn)確的依據(jù)，它能直觀的反應(yīng)患者感染的菌種及其對(duì)抗菌藥物的敏感性，對(duì)指導(dǎo)抗菌藥物合理使用具有非常重要的意義，但使用特抗的多為病情復(fù)雜、感染嚴(yán)重的危重患者，而病原學(xué)檢查需要的等待時(shí)間可能會(huì)延誤病情，常會(huì)出現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)用藥和送檢后未等結(jié)果回報(bào)即先行用藥的情況。統(tǒng)計(jì)中還發(fā)現(xiàn)個(gè)別申請(qǐng)單忘記填報(bào)病原學(xué)檢查信息，這給專家及審核藥師判斷用藥合理性帶來(lái)了一定困難。我院目前上報(bào)的病原菌排名分別為大腸埃希菌/ESBLs、鮑曼不動(dòng)桿菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌/ESBLs等，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。而碳青霉烯類如美羅培南和亞胺培南/西司他丁抗菌譜廣，特別是對(duì)產(chǎn)ESBLs和AmpC酶的多重耐藥菌最有效，已成為治療多重耐藥菌特別是產(chǎn)ESBLs腸桿菌科的首選[19，20]，本研究分析也發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南是特抗中使用頻率最高的藥物。但另一方面，美羅培南的高使用頻率極有可能造成耐藥菌的產(chǎn)生，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，更加規(guī)范其合理應(yīng)用。

3.5 特抗聯(lián)合應(yīng)用的合理性分析

通?？咕幬飸?yīng)用遵循能一種解決就不聯(lián)用、輕度或中度感染一般不聯(lián)合用藥、嚴(yán)重感染治療中單藥效果不佳時(shí)采取聯(lián)合用藥的原則[21]，本研究分析結(jié)果僅顯示出特抗間的聯(lián)合應(yīng)用情況，實(shí)際應(yīng)用中還會(huì)存在特抗與非特抗聯(lián)合應(yīng)用的狀況，有待進(jìn)一步研究分析。我院特抗聯(lián)合應(yīng)用的比例為13.60%（179/316），其中以二聯(lián)用藥為主，二聯(lián)用藥中又以美羅培南的聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象最為普遍，其中美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素、美羅培南聯(lián)合伏立康唑都是針對(duì)不同的抗菌譜加強(qiáng)抗菌效果的聯(lián)合用藥，但應(yīng)注意藥物之間的相互作用。而像美羅培南聯(lián)合亞胺培南/西司他丁、美羅培南聯(lián)合頭孢吡肟則屬于抗菌譜相近或彼此覆蓋，提高療效的作用甚微，需要醫(yī)生和藥師引起足夠的重視。

綜上所述，特抗是抵御嚴(yán)重感染的最后一道防線，一旦濫用會(huì)導(dǎo)致超級(jí)細(xì)菌的過(guò)快產(chǎn)生，給抗感染治療帶來(lái)極大困難，而且會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[22]。為達(dá)到合理、有效、經(jīng)濟(jì)的抗感染治療效果，需要感染病學(xué)、藥學(xué)、微生物檢驗(yàn)和醫(yī)院感染控制等多學(xué)科協(xié)作，并亟待建立完善的技術(shù)指導(dǎo)和行政監(jiān)管體系[23-25]。通過(guò)對(duì)我院特抗申請(qǐng)表的分析發(fā)現(xiàn)我院的特抗使用基本合理，但也存在一些問(wèn)題，如申請(qǐng)表填寫(xiě)不規(guī)范、微生物漏送檢、無(wú)指征的聯(lián)合用藥等，今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)藥師與臨床醫(yī)生的合作，嚴(yán)格執(zhí)行《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》中的相關(guān)規(guī)定，進(jìn)一步規(guī)范特抗的審批和使用程序、強(qiáng)化用藥意識(shí)，對(duì)重點(diǎn)藥物、重點(diǎn)科室進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，確保用藥安全、合理。

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（收稿日期：2019-03-27）