王哲近 俞海波 陳海川 金肖丹 潘步建

[摘要] 目的 探討采用介入治療聯(lián)合纖維蛋白原治療肝癌破裂出血的止血效果。 方法 收集2015年3月～2018年5月在本院診斷為肝癌破裂出血且接受介入治療的原發(fā)性肝癌破裂出血患者49例，將其分為實(shí)驗(yàn)組（纖維蛋白原+明膠海綿栓塞）26例和對照組（單純碘油栓塞）23例;分析其止血效果、實(shí)驗(yàn)室檢查及轉(zhuǎn)歸情況。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組和對照組即時(shí)止血率均為100.0%;實(shí)驗(yàn)組術(shù)后1周內(nèi)再次出血率為3.8%（1/26），對照組術(shù)后 1周內(nèi)再次出血率為13.0%（3/23）;兩組患者均有心率加快，血壓下降，血紅蛋白降低等表現(xiàn)，但兩組間無明顯差異（P>0.05）;兩組患者瘤體直徑大小無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;兩組患者術(shù)前肝功能相關(guān)指標(biāo)無顯著性差異（均P>0.05），術(shù)后比較，實(shí)驗(yàn)組ALT、AST和TBIL明顯低于對照組（均P<0.05），而ALB的變化與對照組無顯著性差異（P>0.05）。 結(jié)論 與傳統(tǒng)單純碘油栓塞相比，纖維蛋白原聯(lián)合明膠海綿顆粒介入治療肝癌破裂出血的再次出血發(fā)生率低，對患者肝功能影響較小，臨床療效顯著，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 肝腫瘤;破裂出血;肝動(dòng)脈栓塞術(shù);纖維蛋白原;明膠海綿

[中圖分類號(hào)] R735.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）26-0048-03

[Abstract] Objective To explore the hemostasis effect of interventional therapy combined with fibrinogen for hemorrhage of liver cancer. Methods 49 patients with primary liver cancer rupture and hemorrhage diagnosed in our hospital from March 2015 to May 2018 were collected and divided into experimental group （fibrinogen+gelatin sponge embolization） of 26 cases， and control group （lipiodol embolization） of 23 cases; the hemostasis effect， laboratory examination results and patients' outcome were analyzed. Results The immediate hemostasis rate of the experimental group and the control group was 100.0%; the rebleeding rate was 3.8%（1/26） in the experimental group within 1 week after operation， and the rebleeding rate was 13.0%（3/23） in the control group within 1 week after operation. Both groups had higher heart rate， lower blood pressure， and decreased hemoglobin， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in tumor diameter between the two groups（P>0.05）. There were no significant differences in preoperative liver function related indexes（P>0.05）. After operation， ALT， AST and TBIL in the experimental group were significantly lower than those in the control group（both P<0.05）， but the change of ALB was not significant compared with that of the control group （P>0.05）. Conclusion Compared with the traditional simple lipiodol embolization， fibrinogen combined with gelatin sponge particles for the treatment of hepatocellular carcinoma rupture and bleeding has a low incidence of rebleeding， has little effect on liver function， and has significant clinical efficacy， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Liver neoplasms; Rupture hemorrhage; Hepatic artery embolization; Fibrinogen; Gelatin sponge

原發(fā)性肝癌（Primary hepatocellular carcinoma，PHCC）是嚴(yán)重威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一，PHCC并發(fā)癥之一是自發(fā)性破裂出血[1，2]，常在PHCC晚期出現(xiàn)，如不及時(shí)行有效的治療，可致急性失血性休克[3]，從而加速患者的死亡，隨著介入技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）已成為肝癌破裂出血的首選治療方法[4，5]。本文回顧性分析我院收治的49例原發(fā)性肝癌破裂出血并行TACE的患者的臨床資料，比較纖維蛋白原聯(lián)合明膠海綿顆粒與單純碘化油兩種栓塞材料治療肝癌破裂出血的止血效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2018年5月在本院診斷為肝癌破裂出血且接受介入治療的患者49例，所有患者為肝炎肝硬化。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)B超或CT檢查且結(jié)合臨床表現(xiàn)確診者;（2）不能耐受手術(shù)或者家屬不同意手術(shù)切除者[6];（3）經(jīng)評(píng)估符合急診行肝動(dòng)脈介入治療指征[7-8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）評(píng)估后判斷保守治療可控制出血者;（2）一般情況適合手術(shù)且家屬拒絕肝動(dòng)脈介入治療者[9-11]。49例患者中急診收住院39例，住院期間發(fā)現(xiàn)10例。所有患者均有腹痛，血壓下降，伴或不伴胸悶、面色蒼白、出冷汗等休克癥狀，其中44例腹穿抽出不凝固血性液體。所有患者術(shù)前需簽署知情同意書。實(shí)驗(yàn)組（纖維蛋白原+明膠海綿栓塞）26例，其中男19例，女7例，年齡41～64歲，平均（57.0±6.3）歲。對照組（單純碘油栓塞）23例，其中男17例，女6例，年齡42～66歲，平均（56.6±6.1）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 介入方法

采用Seldinger技術(shù)按常規(guī)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，在DSA監(jiān)視下放入導(dǎo)引導(dǎo)絲，置入動(dòng)脈，用1∶5000肝素生理鹽水封管，置入Yashiro或5F RH管。將其固定于腹腔干動(dòng)脈進(jìn)行診斷性的血管造影。待明確腫瘤大小、位置及染色情況后，引入同軸2.7-F微導(dǎo)管（TERUMO，JAPAN）超選擇至腫瘤的供血?jiǎng)用}[12]。①實(shí)驗(yàn)組：使用導(dǎo)管校正法，采用DSA儀工作自帶程序測量病變血管直徑和腫瘤大小。根據(jù)測定的結(jié)果，先經(jīng)微導(dǎo)管注入纖維蛋白原0.1 g，然后選擇明膠海綿顆粒（常用規(guī)格為350～560 μm、560～710 μm和710～1000 μm，杭州艾力康科技有限公司生產(chǎn)）栓塞，直至腫瘤染色消失或靶血管血流中斷為止。②對照組：僅使用碘油栓塞[13]，其余操作基本同實(shí)驗(yàn)組。

1.3 止血效果評(píng)價(jià)

即時(shí)止血指在栓塞止血后再次造影顯示無造影劑外溢。再次出血指在栓塞止血術(shù)后1周內(nèi)肝癌病灶再次出血，一般會(huì)根據(jù)患者情況，選擇再次介入或者直接剖腹探查止血。所有患者術(shù)后需絕對臥床休息，同時(shí)監(jiān)測生命體征、血紅蛋白及腹部癥狀，術(shù)后密切觀察1周。如有再次出血征象時(shí)，立即行腹穿并急診行腹部CT檢查，明確有無再次出血。對栓塞止血后一直穩(wěn)定的患者，常規(guī)在術(shù)后1周復(fù)查腹部CT。

1.4 檢測指標(biāo)

術(shù)后1周觀察比較兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)變化情況，其中包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）以及白蛋白（ALB）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較t檢驗(yàn)，組內(nèi)術(shù)前、術(shù)后采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率（%）描述，進(jìn)行χ2檢驗(yàn);P<0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組止血情況比較

實(shí)驗(yàn)組：即時(shí)止血率為100.0%;1例患者在術(shù)后第1天出現(xiàn)心率和血壓的變化，急診CT提示腫瘤病灶處有明顯出血，再次急診行介入檢查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變血管較大，傳統(tǒng)栓塞劑栓塞效果不滿意，改用彈簧圈栓塞，治療后未再出血;其他患者1周內(nèi)無再次出血;術(shù)后1周內(nèi)再次出血率為3.8%。對照組：即時(shí)止血率同樣為100.0%;術(shù)后5 d內(nèi)，有3例患者出現(xiàn)心率加快，血壓下降，急診行腹穿均抽出不凝血性液體，急診CT提示其中1例栓塞部位的血管在出血，因出血量大，急診行剖腹探查止血治療;另1例CT提示病灶處有少量造影劑外溢，遂用明膠海綿聯(lián)合碘化油栓塞，術(shù)中出血立即停止，術(shù)后未再出血。還有1例患者因再次腫瘤破裂出血，造成失血性休克，最后死亡;術(shù)后1周內(nèi)對照組再次出血率為13.0%（3/23）。兩組止血情況見表1。

2.2 兩組心率、血壓、血紅蛋白、病灶大小情況比較

兩組患者均有心率加快，血壓下降，血紅蛋白降低等表現(xiàn)，但兩組間無明顯差異（P>0.05），兩組患者瘤體直徑大小無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)變化情況比較

兩組患者術(shù)前肝功能相關(guān)指標(biāo)無顯著性差異（均P>0.05）。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后ALT、AST和TBIL水平明顯低于對照組（均P<0.05），而ALB的變化與對照組無顯著性差異（P>0.05）。見表3。

3 討論

肝癌破裂出血來勢兇猛、出血量大、病死率高、預(yù)后極差[14，15]，破裂出血原因一般考慮以下幾種：（1）原發(fā)性肝癌瘤體生長迅速，導(dǎo)致中央缺血壞死及液化，從而引起瘤體壓力升高，致使瘤體破裂出血;（2）腫瘤直接侵犯破壞血管導(dǎo)致出血。（3）位于肝臟邊緣或凸出于肝表面的瘤體導(dǎo)致表面的瘤體或菲薄肝組織破裂;（4）腫瘤侵犯肝靜脈導(dǎo)致肝靜脈閉塞，以及動(dòng)靜脈瘺導(dǎo)致瘤內(nèi)壓力劇增引起[8，16]。既往出血采用肝葉部分切除、包膜下明膠海綿或大網(wǎng)膜填塞及紗布?jí)浩戎寡?、肝?dòng)脈結(jié)扎等外科手術(shù)處理。大部分患者出血量大且患者多伴有嚴(yán)重肝硬化、凝血機(jī)能障礙等原因而不能耐受手術(shù)。

正常肝組織有70%～80%血供來源于門靜脈，而肝癌組織90%以上由肝動(dòng)脈供應(yīng)。栓塞劑栓塞腫瘤的主要供血血管，一方面阻斷血管達(dá)到止血目的，另一方面可以抑制腫瘤生長，具有顯著優(yōu)越性。碘化油是公認(rèn)為有效的栓塞劑，但碘化油是短效栓塞劑，容易被血液及淋巴系統(tǒng)清除，不能達(dá)到持續(xù)栓塞的目的，其量大易造成肝功能損害，肝性腦病發(fā)生率高，碘化油雖能暫時(shí)性控制出血，但術(shù)后患者易出現(xiàn)肝功能損害、甚至肝功能衰竭，由此，選用合適的治療方法及栓塞材料來保護(hù)肝功能對肝癌破裂大出血患者尤為重要。

纖維蛋白原，又稱凝血因子Ⅰ，主要由肝臟合成，是血漿中重要的蛋白之一[17，18]，正常人含量2～4 g/L，是凝血系統(tǒng)中的關(guān)鍵蛋白之一，是凝血過程中凝血因子激活的最終產(chǎn)物，具有止血功能，同時(shí)纖維蛋白原上有血小板Ⅱb/Ⅲa受體的配體位點(diǎn)，受體與配體特異結(jié)合，介導(dǎo)血小板聚集，使血小板嵌入纖維蛋白交聯(lián)體中，加強(qiáng)血塊的穩(wěn)定性，從而完成止血機(jī)制，達(dá)到止血目的[19，20]。本研究直接將纖維蛋白原和明膠海綿顆粒直接輸送至目標(biāo)血管，明膠海綿顆粒直接堵塞出血血管，而纖維蛋白原是作為凝血因子Ⅰ而直接參與局部凝血過程，在出血部位形成牢固的血栓，止血效果滿意，不容易再次出血。本研究提示，兩組即時(shí)止血效果基本達(dá)到100.0%，但是術(shù)后1周內(nèi)對照組更易再次出血，而再次出血幾率最高時(shí)間點(diǎn)是術(shù)后3 d內(nèi)，對照組有3例（13.0%），而對照組只有1例（3.8%），腫瘤栓塞后分析再次出血原因可能與腫瘤大小、血管直徑、還有患者的依從性相關(guān)。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后一周患者肝功能指標(biāo)與術(shù)前比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與實(shí)驗(yàn)組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示纖維蛋白原聯(lián)合明膠海綿顆粒介入栓塞對患者肝功能影響較小。

肝癌破裂患者死亡率高，情況急，目前證實(shí)急診肝動(dòng)脈栓塞效果確切，與單純碘油栓塞比較，纖維蛋白原聯(lián)合明膠海綿顆粒介入治療肝癌破裂出血的再次出血發(fā)生率低，對患者肝功能影響較小，臨床療效顯著，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 郭永團(tuán)，朱曉黎，唐杰，等.原發(fā)性肝癌動(dòng)脈化療栓塞術(shù)少見嚴(yán)重并發(fā)癥分析[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2014，24（4）：537-542.

[2] 陸小華，朱小慶，儲(chǔ)玉山，等.碘油聯(lián)合Embosphere微球?qū)Ω伟┗颊逿ACE療效及預(yù)后的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（36）：186-190.

[3] Hao mz，Lin HL，Chen QZ，et al.Safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization with embospheres in treatment of hepatocellular carcinoma[J].Journal Digestive Diseases，2017，18（1）：31-39.

[4] Liu YS，Ou MC，T sai YS，et al.Transarterial chemoembolization using gelatin sponges or microspheres pluslipiodol-doxorubicin versus doxorubicin-loaded beads for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Korean Journal of Radiology ，2015，16（1）：125-132.

[5] 楊均，崔紅利，顏綦先，等.明膠海綿顆粒與Embosphere生物微球栓塞治療原發(fā)性肝癌破裂出血對比觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2015，11（18）：651-654.

[6] 徐愛兵，張衛(wèi)華，田思源，等.急診肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌破裂出血診治體會(huì)[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2013，26（5）：395-397.

[7] Han XJ，Su HY，Shao HB，et al.Prognostic factors of spontaneously ruptured hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2015，21（24）：7488-7494.

[8] 辜斌，魏小英，況圣佳，等.急診肝動(dòng)脈栓塞治療肝癌破裂出血[J].介入放射學(xué)雜志，2007，16（7）：489-490.

[9] 范永斌.原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血的外科治療[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2008，11（5）：440-441.

[10] 游建雄，王精兵，艾松濤，等.微球聯(lián)合碘油栓塞治療肝癌的近期療效分析[J].介入放射學(xué)雜志，2017，26（6）：531-534.

[11] 張小弟，霍永江，魏志力，等.TACE聯(lián)合腹腔灌注化療治療不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌破裂大出血的價(jià)值[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2007，36（2）：159-160.

[12] 趙本勝，熊壯，汪名權(quán)，等.碘化油聯(lián)合明膠海綿經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞急診治療肝癌破裂出血[J].安徽醫(yī)藥，2014，5（5）：954-956.

[13] 高偉，李濤，趙威，等.原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌自發(fā)破裂出血危險(xiǎn)因素及不同治療方法預(yù)后分析[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2016（7）：527-530.

[14] 朱國慶，虞希祥，肖池金，等.Embosphere微球聯(lián)合碘油肝動(dòng)脈栓塞治療原發(fā)性肝癌破裂大出血25例療效分析[J].介入放射學(xué)雜志，2014，23（2）：156-158.

[15] 余強(qiáng)，彭曉明，楊斌，等.明膠海綿顆粒與Embosphere微球治療肝癌破裂出血有效性和安全性的對比分析[J].中國介入影像與治療學(xué)，2015，12（12）：723-727.

[16] 劉群，翟笑楓，郎慶波，等.華蟾素肝動(dòng)脈栓塞治療對中晚期原發(fā)性肝癌患者生存質(zhì)量的影響[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，33：21-24

[17] 王陽，曾鴻.纖維蛋白原與產(chǎn)后出血[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2016，32（8）：823-825.

[18] 秦亮，張堯，鄧靖，等.凍干人纖維蛋白原質(zhì)量提高的研究[J].中國輸血雜志，2016，29（9）：904-906.

[19] Glover NJ，Collis RE，Collins P.Fibrinogen concentrate use during major obstetric haemorrhage[J].Anaesthesia（Oxford），2010，65（12）：1229-1230.

[20] 何淑琴，梁小明，黃玲，等.人纖維蛋白原制劑中蛋白質(zhì)含量測定方法的探究[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2014，23（12）：934-935.

（收稿日期：2018-11-30）