郝 倩 周紅梅

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，因其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制應(yīng)激等作用在臨床麻醉中被廣泛應(yīng)用。近年來隨著DEX在臨床手術(shù)中的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)展，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的逐步深入，人們對(duì)其臨床療效及作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)也日益深入。

一、DEX在心血管手術(shù)中的研究現(xiàn)狀

全身麻醉低溫心肺轉(zhuǎn)流(CPB)下行心血管手術(shù)，其心肌損害主要有心肺轉(zhuǎn)流對(duì)心肌的損傷，以及圍術(shù)期心肌氧供需失衡導(dǎo)致的心肌損傷兩方面原因。DEX可通過抑制交感神經(jīng)興奮性及去甲腎上腺素釋放有效控制應(yīng)激反應(yīng)，緩解心肌缺血，并通過抑制竇房結(jié)等轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能而控制心率，從而延長(zhǎng)冠狀動(dòng)脈在心臟舒張期的灌注時(shí)間而提高血氧供應(yīng)，維持心肌血氧供需平衡，有效降低心律失常及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。

1.DEX在先心病患兒心血管術(shù)中的應(yīng)用：近年來，臨床上低齡先心病發(fā)生率呈逐年增加趨勢(shì)，患兒心肌發(fā)育多未成熟，自身免疫力及代償能力低下，CPB術(shù)中對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)尤為重要。最新研究顯示圍術(shù)期應(yīng)用DEX可降低先心病患兒心律失常的發(fā)生率，縮短術(shù)后ICU及特護(hù)病房的住院時(shí)間，肯定了其在先心病患兒術(shù)中應(yīng)用的安全性[1]。陳芳等[2]選取CPB下行室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)患兒60例，實(shí)驗(yàn)組在麻醉誘導(dǎo)前予以負(fù)荷量DEX 0.5μg/kg，隨后以0.4μg/(kg·h)持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組心臟自動(dòng)復(fù)跳時(shí)間明顯低于對(duì)照組，而自動(dòng)復(fù)跳率顯著提高，且在復(fù)跳后1、6和12h這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的心臟指數(shù)(CI)、心搏指數(shù)(SI)及左心室做功指數(shù)(LCWI)明顯高于對(duì)照組，說明應(yīng)用DEX有利于圍術(shù)期患兒心功能的恢復(fù)，這可能與DEX作用于腦和脊髓的腎上腺素能受體，進(jìn)而抑制神經(jīng)元興奮，降低交感神經(jīng)活性，降低CBP期間炎性因子釋放有關(guān)。Naguib等[3]將CPB先心病患兒分組研究，發(fā)現(xiàn)與單純高劑量芬太尼組(25μg/kg)比較，使用DEX聯(lián)合小劑量芬太尼(10μg/kg)麻醉可更好抑制手術(shù)應(yīng)激所致的炎性反應(yīng)，同時(shí)達(dá)到較早拔管及術(shù)后鎮(zhèn)痛更佳的效果，其抗炎機(jī)制可能與DEX抑制了炎性因子、環(huán)氧合酶-2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)有關(guān)。目前，DEX作為先心病患兒麻醉輔助用藥，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及減少應(yīng)激反應(yīng)等效果逐漸為臨床研究所證實(shí)，但其最大使用劑量、最適用藥濃度及其相關(guān)安全性仍有待于進(jìn)一步研究。

2.DEX在成人心血管術(shù)中的應(yīng)用：心肺轉(zhuǎn)流心肌損傷的機(jī)制主要涉及全身炎性反應(yīng)及心肌缺血再灌注損傷兩個(gè)方面。心肺轉(zhuǎn)流時(shí)血液與氧合器、硅膠管道的接觸，肝素、魚精蛋白的使用及手術(shù)器械等異物引起了單核-吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體等的激活,繼而誘發(fā)大量炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-8、IL-6等的產(chǎn)生和釋放,引起機(jī)體炎性反應(yīng),導(dǎo)致靶器官的損傷。需行心血管手術(shù)的患者心臟耐受性差，已有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生率較無冠心病患者增加9倍[4]。對(duì)此類患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)及減少手術(shù)應(yīng)激，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少圍術(shù)期不良心臟事件發(fā)生。Wang等[5]將96例行心臟瓣置換術(shù)患者納入研究，發(fā)現(xiàn)在氣管插管后持續(xù)靜脈輸注0.5μg/(kg·h)的DEX直至手術(shù)結(jié)束前30min，可以減輕術(shù)中及術(shù)后平均動(dòng)脈壓的波動(dòng)，降低手術(shù)早期及術(shù)后0、6和24h的血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、肌酸激酶(CK-MB)及肌鈣蛋白I(cTnI)濃度，同時(shí)降低術(shù)后24h心肌收縮乏力和術(shù)后1年心血管不良事件發(fā)生率。究其原因，可能與右美托咪定直接作用于缺血心肌組織，激活α2受體而減少冠狀動(dòng)脈去甲腎上腺素水平及冠脈血流，從而起到缺血預(yù)處理的作用有關(guān)。也可能與其抑制了兒茶酚胺的釋放，進(jìn)而改變了心肌的氧供需平衡有關(guān)。有研究報(bào)道，心臟瓣膜置換術(shù)后早期心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱房顫)的發(fā)生率為40%，而術(shù)后早期房顫的發(fā)生將會(huì)導(dǎo)致這些患者病死率增加，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率增加，以及更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更高的醫(yī)療費(fèi)用。Narisawa等[6]對(duì)133例心臟手術(shù)術(shù)后患者進(jìn)行了研究,觀察拔除氣管導(dǎo)管后2天的夜間房顫發(fā)生率[DEX組在8:00pm到6:00am給予0.2～0.7μg/(kg·h)的DEX,根據(jù)RASS評(píng)分調(diào)節(jié)]，與對(duì)照組房顫發(fā)生率(34.5%)比較，DEX組房顫發(fā)生率明顯降低(6.3%)，并認(rèn)為DEX組房顫發(fā)生率的降低可能與其直接作用于腦干藍(lán)斑核的α2-A受體，增加迷走神經(jīng)活性，影響心肌細(xì)胞cAMP轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及L型鈣通道的鈣離子內(nèi)流，延長(zhǎng)復(fù)極化時(shí)間及有效不應(yīng)期有關(guān)。

二、DEX在心肌細(xì)胞非心血管手術(shù)中的研究現(xiàn)狀

目前，DEX已在心血管手術(shù)中廣泛應(yīng)用，其心肌保護(hù)作用已基本為麻醉醫(yī)生所認(rèn)可。而在非心臟手術(shù)麻醉中應(yīng)用DEX是否同樣能夠減少心肌損傷，亦是臨床熱點(diǎn)問題。對(duì)此，臨床醫(yī)生做了大量研究報(bào)道。

1.DEX用于心臟病患者非心臟手術(shù)的研究：冠心病是臨床上常見的心血管疾病，以冠脈狹窄、心肌供血不足為主要特點(diǎn)，手術(shù)應(yīng)激會(huì)引起患者血流動(dòng)力學(xué)改變，心臟負(fù)荷的增加會(huì)加重心肌細(xì)胞損傷，同時(shí)引起多種血管活性分子的改變。心鈉肽(ANP)及腦鈉肽(BNP)為存在于心房、心室肌內(nèi)的血管活性物質(zhì)，當(dāng)心臟負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞受到牽拉，BNP及ANP生成增加。NT-proBNP和NT-proANP是BNP及ANP生成過程的副產(chǎn)物，性質(zhì)更穩(wěn)定[7]。RAAS系統(tǒng)在維持血壓、體液平衡中起重要作用，當(dāng)心輸出量減少時(shí)，RAAS系統(tǒng)被激活，促進(jìn)腎素合成并增加血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)、醛固酮(ALD)分泌，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮、鈉水潴留[8]。曾凱輝[9]對(duì)行腹部手術(shù)并合并冠心病的104例患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些患者術(shù)后血清中NT-proBNP、NT-proANP、AT-Ⅱ、ALD均明顯升高，而誘導(dǎo)前給予右美托咪定泵注可明顯降低上述血管活性分子上升的幅度，說明冠心病非心臟手術(shù)會(huì)不同程度引起心臟負(fù)荷增加，右美托咪定能夠減輕術(shù)后心臟負(fù)荷，進(jìn)而減輕心肌細(xì)胞損傷。此外，該研究還對(duì)分子通路進(jìn)行了探討，Nrf-2/ARE通路是體內(nèi)重要的抗氧化通路，氧自由基的大量生成可促使其代償性激活、外周血中Nrf-2及ARE表達(dá)上調(diào)。DEX組術(shù)后血清中Nrf-2、ARE表達(dá)量明顯低于對(duì)照組，說明右美托咪定可減輕冠心病患者非心臟手術(shù)操作引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.DEX用于胃腸道腫瘤治療的研究：腹腔熱灌注化療(IPHC)是胃腸道腫瘤切除術(shù)后有效降低腫瘤腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要治療手段。然而IPHC術(shù)中熱灌注液持續(xù)刺激機(jī)體，可累及心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟泵血功能障礙、血管外周阻力減小及心肌酶水平改變等心肌損害后果。李建華等[10]對(duì)此展開研究，將48例胃腸癌根治術(shù)后行腹腔熱灌注化學(xué)治療的患者隨機(jī)分為高劑量DEX組、低劑量DEX組和對(duì)照組，前兩組在泵注DEX 0.5μg/kg負(fù)荷量誘導(dǎo)后，分別泵注DEX 0.5μg/(kg·h)和0.2μg/(kg·h)，統(tǒng)計(jì)分析血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、心肌酶指標(biāo)變化，結(jié)果提示DEX對(duì)腹腔熱灌注化療圍術(shù)期具有心肌保護(hù)作用，且高劑量對(duì)心肌組織的保護(hù)效果更為明顯,這可能與右美托咪定抑制交感神經(jīng)活性，降低心率，延長(zhǎng)冠狀動(dòng)脈灌注時(shí)間，從而改善心肌供血有關(guān)，也可能與右美托咪定直接作用于心肌細(xì)胞，降低心肌缺血再灌注時(shí)去甲腎上腺素分泌，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用有關(guān)。Dong等[11]對(duì)74例行胃癌根治術(shù)患者研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，DEX可維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，減少術(shù)中及術(shù)后IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB、CRP的釋放，增高CD3+、CD4+所占比。研究認(rèn)為DEX可有效減少胃癌根治術(shù)根治術(shù)患者炎性因子的釋放，改善受損免疫功能，減少器官損害，推測(cè)DEX的抗炎作用或許通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)實(shí)現(xiàn)，但其明確作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.DEX用于重癥患者鎮(zhèn)靜治療的研究：臨床中大量重癥(如重度燒傷、膿毒血癥等)患者多因多器官衰竭，特別是嚴(yán)重心肌功能損害導(dǎo)致其高病死率。而在對(duì)重癥患者搶救過程中，各種有創(chuàng)操作放大機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致病情惡化。那么，DEX用于重癥患者輔助用藥有無心肌保護(hù)作用、能否減輕病情惡化也成為研究者研究熱點(diǎn)。

彭曉恩等[12]對(duì)78例重度燒傷患者進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上輔以DEX鎮(zhèn)靜治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示使用DEX除可減輕重度燒傷患者暴躁、焦慮的情緒及維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)外，可明顯降低患者SOD、MDA活性，降低相關(guān)心肌酶指標(biāo)(CK-MB、cTnI)及細(xì)胞炎性因子(TNF-α)等表達(dá)水平，通過改善微循環(huán)、減少氧自由基生成、抑制炎性應(yīng)激反應(yīng)而對(duì)心肌組織起到保護(hù)作用。這與Xu等[13]的研究結(jié)果相似。而Kawazoe等[14]探討了DEX對(duì)需行機(jī)械通氣的膿毒癥患者病死率及脫機(jī)天數(shù)的影響，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，右美托咪定組雖然鎮(zhèn)靜控制效果較好，但28天病死率及呼吸機(jī)脫機(jī)天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.DEX用于2型糖尿病患者手術(shù)的研究：近年來，隨著生活水平的改善，人口老齡化的增加，我國(guó)2型糖尿病(T2DM)患病率顯著增加。大多數(shù)T2DM患者合并心臟自主神經(jīng)病變(DCAN)，以迷走神經(jīng)損害為主，交感神經(jīng)相對(duì)興奮，術(shù)中刺激、氣管插管等均可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，誘發(fā)心血管不良事件的發(fā)生。心率變異性(HRV)是指逐次心搏之間的微小差異，是檢測(cè)T2DM患者早期DCAN的敏感方法。段忠心等[15]探討了DEX在2型糖尿病患者上腹部手術(shù)中的心肌保護(hù)效應(yīng)，證明DEX可明顯降低2型糖尿病患者圍術(shù)期的心率變異性(HRV)，維持圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,降低心血管事件發(fā)生率，其機(jī)制可能與DEX可使HRV降低，使得心臟植物神經(jīng)對(duì)心血管調(diào)控能力增加，進(jìn)而改善交感-迷走神經(jīng)平衡狀態(tài)有關(guān)。

三、DEX在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的研究進(jìn)展

臨床心臟手術(shù)中常由于缺血再灌注導(dǎo)致嚴(yán)重心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙，即缺血再灌注損傷。為了減輕缺血再灌注所致心肌損害，麻醉醫(yī)生在臨床麻醉中做了大量工作，研究證實(shí)DEX不僅能減輕心臟手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，在非心臟手術(shù)中同樣發(fā)揮著明顯的心肌保護(hù)作用，但其機(jī)制研究尚需深入。為深入研究DEX預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制，研究人員通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行不斷的探索。

缺血再灌注所致心律失常是心肌缺血再灌注損傷的常見功能障礙。因此，維持心臟電生理穩(wěn)定是預(yù)防再灌注性心律失常的重要措施。張凱強(qiáng)等[16]探討了DEX對(duì)家兔缺血再灌注心肌組織電生理特性的影響，結(jié)果提示DEX能夠延長(zhǎng)心肌單相動(dòng)作電位振幅(MAPD)、抑制心肌細(xì)胞復(fù)極不均一性，穩(wěn)定缺血再灌注心肌組織電生理特性，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。另有研究證實(shí)DEX干預(yù)冠心病大鼠可降低血漿TXB2、CK-MB、TnI含量，而升高6-k-PGF1α水平，通過改善TXB2與PGI2不平衡狀態(tài)抑制血小板聚集，保護(hù)冠心病受損心肌組織[17]。

急性心肌缺血可導(dǎo)致心肌組織感覺神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽，如P物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等，促發(fā)神經(jīng)源性炎性反應(yīng)，而上述神經(jīng)肽可刺激肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌大量TNF-α、IL-6等炎性介質(zhì)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移、黏附，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子等，炎性反應(yīng)瀑布式爆發(fā)，最終加重心肌組織損害。吳志林等[18]應(yīng)用DEX預(yù)處理缺血再灌注SD大鼠，發(fā)現(xiàn)DEX預(yù)處理組血清炎性因子TNF-α、IL-6及心肌組織丙二醛(MDA)明顯降低，而超氧化物歧化酶(SOD)顯著升高，推測(cè)DEX預(yù)處理通過減輕炎性反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮心肌保護(hù)作用，且這種保護(hù)效果并不隨DEX劑量增加而顯著增強(qiáng)。而Cheng等[19]通過檢測(cè)血清cTnI、CK-MB、MDA及SOD評(píng)估缺血再灌注所致心肌損害，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，DEX缺血后處理組的大鼠心肌p-AKT、p-GSK-3β表達(dá)增加，caspase-3、Bax表達(dá)減少，Bcl-2/Bax比率升高。因此，認(rèn)為DEX缺血后處理通過PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮缺血再灌注后心肌保護(hù)作用，其中機(jī)制可能與GSK-3β的激活有關(guān)。

黨旭云等[20]研究發(fā)現(xiàn)DEX預(yù)處理后缺血再灌注大鼠心肌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)顯著增加，認(rèn)為DEX或許通過促進(jìn)側(cè)支血管形成、增加心肌灌注發(fā)揮心肌保護(hù)作用，且與DEX劑量有關(guān)。Riquelme等[21]研究結(jié)果顯示，DEX作用于離體大鼠心肌組織，作用于內(nèi)皮組織，激活eNOS，促進(jìn)NO生成，通過eNOS/NO/PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑減弱缺血再灌注損傷，促進(jìn)左心室功能恢復(fù)。而Behmenburg等[22]研究發(fā)現(xiàn)離體大鼠離體心臟經(jīng)DEX預(yù)處理后，缺血再灌注損傷所致心肌壞死面積明顯減少，且高劑量組(3～30nmol/L)比低劑量組(0.1～1.0nmol/L)更大程度地減少梗死面積；并且在心肌亞細(xì)胞水平、分子水平展開信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)DEX心肌保護(hù)效應(yīng)與間隙聯(lián)接蛋白(connexin-43)及其下游位于線粒體內(nèi)膜的大電導(dǎo)鈣敏感鉀通道(BKCa通道)的激活有關(guān)。

此外，心肌缺血再灌注后通過線粒體途徑導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡是心肌損害的另一重要機(jī)制。線粒體是細(xì)胞內(nèi)合成能量最主要的細(xì)胞器，是組織細(xì)胞存活的能量來源。近期研究顯示大鼠心肌缺血再灌注后線粒體功能相關(guān)基因(PGC1-α、Cs、Sod2)mRNA表達(dá)明顯減少，而應(yīng)用DEX預(yù)處理可明顯提高上述基因表達(dá)，促進(jìn)線粒體氧化合成能力，減輕心肌細(xì)胞損害。已有研究證實(shí)DEX預(yù)處理可顯著上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2mRNA及下調(diào)促凋亡基因Bax mRNA的表達(dá)，而抗凋亡基因Bcl-2及其編碼蛋白可通過抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C，打破細(xì)胞凋亡早期環(huán)節(jié)，在細(xì)胞凋亡調(diào)控中發(fā)乎重要作用。

綜上所述，DEX作為一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑在臨床麻醉中的應(yīng)用日益廣泛，具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著多學(xué)科研究逐步深入，DEX通過穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制應(yīng)激反應(yīng)、抗炎等途徑發(fā)揮著保護(hù)心肌組織的重要作用。但其發(fā)揮心肌保護(hù)作用的最佳給藥劑量及時(shí)機(jī)仍需大量臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證支持，對(duì)全身多系統(tǒng)的綜合影響尚未明確。此外，應(yīng)進(jìn)一步深化研究，從分子水平通過基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、相關(guān)蛋白表達(dá)修飾及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控等方面明確DEX發(fā)揮心肌保護(hù)作用的具體機(jī)制，為DEX在臨床中的精準(zhǔn)應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。