趙 雨 呂家順 劉向東 張慶勇

糖尿病心肌病(DC)指的是排除冠心病和高血壓，單純由高血糖引起的心肌疾病。糖尿病心肌病在糖尿病患者群中的發(fā)生率在20%～60%，且1型、2型糖尿病患者均會出現(xiàn)。糖尿病心肌病的發(fā)病機制主要跟糖毒性、脂毒性、高胰島素血癥等引起的心肌亞細(xì)胞成分異常、免疫改變、局部炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及線粒體功能異常有關(guān)。

一、結(jié)構(gòu)改變

1.左心室肥大：糖尿病是左心室肥大和心臟僵硬的獨立危險因素。Framingham研究中心在對患2型糖尿病的女性檢查后發(fā)現(xiàn)其左心室厚度增加，從而首次提出此觀點[1]。 Pham等[2]在對656例無癥狀2型糖尿病患者的心臟超聲做回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，在既往無高血壓和冠心病病史的患者的心臟超聲檢查中，可見左心室肥大、左心室擴張、運動功能減退和舒張功能不全，其中以左心室肥大最常見。說明在無癥狀2型糖尿病人群中，糖尿病心肌病高發(fā)，且以左心室肥大為主要特征。一項涉及多種族人群的研究也表明，2型糖尿病和肥胖是獨立于高血壓存在的與左心室肥大密切相關(guān)的危險因素，患者從糖耐量受損發(fā)展到2型糖尿病的過程中引起的代謝、血流動力學(xué)及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能改變與心臟擴大和舒張功能不全關(guān)系密切[3]。一項針對323例糖尿病患者進行長期心電圖隨訪后發(fā)現(xiàn)，左心室肥大是2型糖尿病患者罹患心血管疾病和各種原因致死的獨立危險因素，且可用來預(yù)測2型糖尿病患者的死亡風(fēng)險。而反映左心室肥大的心電圖指標(biāo)與人群糖尿病的發(fā)生有關(guān)[4]。在對4739例參與者進行長達25年的隨訪后也發(fā)現(xiàn)，最終發(fā)展為糖尿病的444例參與者的左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)是其他參與者的兩倍，進而表明，由心電圖測得的左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)與人群糖尿病的發(fā)生有明確關(guān)聯(lián)[5]。

2.心肌膠原間質(zhì)纖維化增加：大量證據(jù)表明糖尿病患者存在心肌纖維化，且糖尿病患者的心臟纖維化是獨立于冠心病和高血壓而存在的。在對無冠心病病史的糖尿病患者行心臟磁共振檢查后，可發(fā)現(xiàn)明顯的纖維修復(fù)后的心臟瘢痕[6]。糖尿病患者的心肌組織病理生理學(xué)研究可以發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病的主要特征是間質(zhì)纖維化、血管周纖維甚至纖維替代?？紤]到糖尿病患者不伴射血分?jǐn)?shù)改變的心力衰竭發(fā)生率高，心肌纖維化重構(gòu)可能與糖尿病相關(guān)心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。2型糖尿病心臟間質(zhì)纖維化往往伴隨心肌肥大和微血管異常，如毛細(xì)血管基膜增厚，而對無高血壓和冠心病病史的2型糖尿病患者行心臟組織活檢，可發(fā)現(xiàn)糖尿病相關(guān)心肌纖維化與Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維在心室沉積增加相關(guān)，且同時存在于左、右心室。2型糖尿病患者心臟舒張功能不全與其體內(nèi)Ⅰ型前膠原羧基肽水平相關(guān)，這也提示了纖維化與心臟舒張功能不全的關(guān)系。

而在動物模型方面，利用鏈脲霉素誘導(dǎo)的1型糖尿病模型鼠出現(xiàn)心臟間質(zhì)纖維化，同時伴有心肌細(xì)胞肥大、誘導(dǎo)促纖維化和肥大相關(guān)基因表達以及微血管減少[7]。同樣在2型糖尿病試驗?zāi)Ｐ褪笾幸材苡^察到心臟纖維化，在對4～6個月齡的db/db小鼠心臟進行組化染色和生化分析后，可以觀察到心臟纖維化，同時伴有心肌細(xì)胞肥大和舒張功能不全[8]。通過飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠模型，其心臟間質(zhì)的代謝綜合征也同樣明顯，以高脂/高碳水化合物飼料喂養(yǎng)的雄性C57/BL6J在第6～8個月的時候，即出現(xiàn)糖尿病，并伴有心室肥大、間質(zhì)纖維化和舒張功能不全[9]。

3.脂肪浸潤：糖尿病患者的心臟組織以心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪浸潤增加為特征，脂肪浸潤會導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，進而引起心肌細(xì)胞功能異常。此外，通過組織活檢發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的甘油三酯和膽固醇水平也明顯升高[7]。在一項針對心力衰竭患者的衰竭心臟進行的研究表明，有近30%的衰竭心臟呈現(xiàn)出程度頗高的心肌間質(zhì)脂肪沉積，而在糖尿病患者的衰竭心臟中則觀察到更明顯的甘油三酯沉積[10]。Nakanishi等[11]通過對73個尸體解剖心臟標(biāo)本進行免疫組化染色和半定量組織學(xué)分析后發(fā)現(xiàn)，所有脂肪過多的心臟標(biāo)本都來自于糖尿病患者，且糖尿病患者的心臟脂肪浸潤要比非糖尿病患者的嚴(yán)重。磁共振光譜成像技術(shù)(MRS)可以通過產(chǎn)生有別于水和其他代謝物的獨特光譜峰來定量檢測體內(nèi)心臟甘油三酯的含量，McGavock等[12]利用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)會發(fā)生心臟脂質(zhì)沉積，尤其是糖尿病患者和胰島素抵抗的患者。Rijzewijk等[13]在對38例2型糖尿病患者和28例健康志愿者進行磁共振光譜成像(MRS)和磁共振成像(MRI)檢查后發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的心臟甘油三酯含量明顯高于對照組，雖然心臟收縮功能與健康志愿者間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是反映舒張功能的E/A比值和E峰減速均降低，經(jīng)多變量分析后認(rèn)為，心臟脂肪變性是2型糖尿病患者心舒張功能不全的獨立預(yù)測因素。

二、功能改變

1.舒張功能不全：糖尿病心肌病的一個特點是舒張功能不全，且早于收縮功能不全出現(xiàn)。Schannwell等[14]在無冠心病病史的1型糖尿病患者身上發(fā)現(xiàn)了舒張性心力衰竭的證據(jù)，心臟超聲顯示，患者舒張早期充盈減少，動脈充盈增加，等容舒張期延長。有報道稱既往無冠心病病史的1、2型糖尿病患者，發(fā)生舒張性心功能不全的概率甚至高達40%～75%，糖尿病患者會出現(xiàn)舒張功能的假正常化和表現(xiàn)為心臟張力下降的心肌纖維收縮力下降[15]，而此前曾有研究報道1型糖尿病患者普遍有亞臨床舒張功能損傷，并進一步指出左心室舒張功能損傷是糖尿病心肌病的主要特征之一。糖化血紅蛋白(HbA1c)被認(rèn)為與舒張功能受損有關(guān)，而糖化終產(chǎn)物(AGEs)，糖在體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)產(chǎn)生并聚集在組織蛋白的產(chǎn)物，與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展有關(guān)，同時也是糖尿病患者出現(xiàn)舒張性心力衰竭的一種病理生理機制。一項針對20例無冠心病的1型糖尿病患者進行的研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者反映左心室充盈壓的E/E′和反映左心室舒張僵硬度的E/E′/EDV(舒張末期容量)的改變與血清中的糖化終產(chǎn)物MG-H1及皮膚中的G-H1關(guān)系密切,且進一步指出，1型糖尿病患者的E/E′比之所以增加，主要是因為二尖瓣口充盈峰E明顯增加[16]。射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(HFpEF)或者舒張性心力衰竭除了有心臟同軸性肥大和血管僵硬外，舒張功能不全也是其特征之一，而由于患者在糖尿病早期并未接受心臟舒張功能的評估，單獨的舒張功能不全能否作為糖尿病心肌病的標(biāo)志目前仍有爭議，而且糖尿病的心臟并發(fā)癥只有在患者出現(xiàn)明顯癥狀時才通過檢查確診。

2.收縮功能不全：諸多研究表明，在糖尿病患者中，心臟收縮功能不全的出現(xiàn)往往與舒張功能不全有關(guān)。如前所述，大多數(shù)證據(jù)表明，糖尿病心肌病更多的是左心室舒張功能不全單獨存在或者早于收縮功能不全出現(xiàn)，糖尿病患者左心室收縮功能不全的發(fā)生率要低于舒張功能不全，而也有少量臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的收縮功能異常。

應(yīng)變率成像技術(shù)(SRI)可以不受心臟旋轉(zhuǎn)律動的影響直接對左心室局部功能進行測量，利用二維散點示蹤技術(shù)，可以測量縱向、圓周向和徑向的應(yīng)變率，這項技術(shù)已被用于評估糖尿病患者的左心室舒張和收縮功能[17，18]。Ng等[17]研究顯示無癥狀的單純糖尿病患者的縱向應(yīng)變率下降，圓周向和徑向無變化，而Ernande等[18]的研究結(jié)果表明，在校正血壓、年齡、體重指數(shù)后發(fā)現(xiàn)，無癥狀糖尿病患者的縱向和徑向應(yīng)變率降低。利用應(yīng)變率成像技術(shù)(SRI)和組織多普勒成像技術(shù)(TDI)對糖尿病患者的左心室功能進行監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，反映左心室收縮功能的更敏感的指標(biāo)均出現(xiàn)改變，證實了糖尿病患者左心室收縮功能發(fā)生亞臨床降低的事實。有研究結(jié)果表明，雖然無高血壓病史的2型糖尿病患者的LVEF與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TDI顯示其收縮峰速(S′)降低了11%～20%[19]。

3.收縮力儲備受損：在糖尿病心肌病早期，心功能不全的癥狀并不明顯。而在機體氧需求量增加如運動的時候，心功能不全的癥狀才會表現(xiàn)出來。在機體氧需求量增加時，有多達40%的2型糖尿病患者的左心室射血分?jǐn)?shù)并不發(fā)生改變，但在運動測試時收縮力儲備也是降低的。Ha等[20]的研究指出，2型糖尿病患者的心功能指標(biāo)S′和E′在靜息狀態(tài)下處于正常范圍內(nèi)，運動測試時，則明顯降低10%～15%。Palmieri 等[21]研究指出，雖然TDI示單純1型糖尿病患者的左心室直徑與對照組相當(dāng)，但其峰值鍛煉量指數(shù)和心指數(shù)明顯降低,運動后心臟收縮壓與收縮末期左心室容積的比值(SP/ESV)明顯增加與預(yù)后不良有關(guān)，因此糖尿病引起的潛在左心室功能不全問題不容小覷。

三、糖尿病治療藥物對糖尿病心肌病的影響

目前臨床常用的降糖藥主要包括口服藥物雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類，GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑以及α葡萄糖苷酶抑制劑和注射藥物胰島素。每種降糖藥對糖尿病心肌病的心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響不盡相同。

1.對心臟結(jié)構(gòu)的影響：Terui等[22]在對15例2型糖尿病患者進行為期6個月的吡格列酮治療后發(fā)現(xiàn)，與22例中止吡格列酮治療的對照組糖尿病患者相比，其心超二尖瓣環(huán)舒張早期血流速度(E′)增加，心臟纖維化標(biāo)志物——血漿Ⅲ型前膠原氨基末端前肽(PIIIP)降低，表明吡格列酮可以抑制Ⅲ型膠原纖維生成，這也與其能夠改善2型糖尿病患者的左心室舒張功能有關(guān)。在對糖尿病腎病大鼠模型應(yīng)用吡格列酮后也發(fā)現(xiàn)其具有減輕心臟纖維化和心臟肥大的抑制心臟重構(gòu)的作用。

2.對心臟功能的影響：一項大型Meta分析將來自8項隨機試驗的37229例2型糖尿病患者納入研究，在隨訪2.3～10.1年后發(fā)現(xiàn)，強化血糖控制并未降低2型糖尿病患者心力衰竭事件的發(fā)生，而且，利用噻唑烷二酮類強化降糖反而增加患者心力衰竭風(fēng)險。由于二甲雙胍具有AMPK激活作用，因此在治療包括心力衰竭在內(nèi)的心血管疾病具有潛在價值。對糖尿病患者進行心臟多普勒超聲檢查后發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以提高其長軸延長速率(e′)和等容舒張期時間。DPP-4抑制劑會增加心力衰竭患者的住院率，尤其會引起心力衰竭復(fù)發(fā)和尿鈉肽升高。應(yīng)用諸如利拉魯肽之類的GLP-1類似物同樣存在這些安全問題。而一項針對依帕列凈-腎重吸收尿糖阻斷劑-治療2型糖尿病發(fā)生心血管事件的試驗結(jié)果表明，依帕列凈可以降低糖尿病患者35%的心力衰竭風(fēng)險[23]。

四、展 望

雖然關(guān)于糖尿病心肌病是否存在仍有爭議，但越來越多的臨床和試驗證據(jù)證明了糖尿病對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，糖尿病引起的心功能不全將直接影響患者的生活質(zhì)量、預(yù)后乃至壽命，應(yīng)引起足夠的重視。而隨著對糖尿病心肌病的認(rèn)識不斷加深，如何在強調(diào)對糖尿病患者進行降糖治療的同時，權(quán)衡藥物的選擇對患者心功能的影響，在優(yōu)化降糖治療方案的基礎(chǔ)上，加強對糖尿病患者心功能的保護，將會在臨床上引起越來越多的重視。此外，對糖尿病心肌病發(fā)生的病理生理機制、影響因素、參與環(huán)節(jié)及發(fā)生、發(fā)展過程進行不斷深入的研究，將會為糖尿病心肌病的治療提供新的思路和靶點，也為預(yù)防糖尿病患者出現(xiàn)心功能改變、減少糖尿病心臟并發(fā)癥及改善糖尿病心肌病患者的預(yù)后提供了可能。