盧光輝　孫綱　劉子源　邵潤(rùn)東

[摘要] 結(jié)直腸透明細(xì)胞腺癌是一種非常罕見(jiàn)的惡性腫瘤，病變部位位于直腸者鮮有報(bào)道，目前被報(bào)道的直腸透明細(xì)胞腺癌病例數(shù)尚不足10例。病理學(xué)檢測(cè)仍然是確診的唯一方法，早期診斷、早期治療在一定程度上能延長(zhǎng)患者預(yù)期生命。本文通過(guò)對(duì)我科收治的1例原發(fā)性直腸透明細(xì)胞腺癌患者進(jìn)行分析，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞] 直腸腫瘤;腺癌;透明細(xì)胞;病例報(bào)道;直腸透明細(xì)胞腺癌

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.37? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）28-0138-02

透明細(xì)胞腺癌（clear cell adenocarcinoma，CCA）是一種好發(fā)于陰道、卵巢、子宮頸、腎臟的少見(jiàn)惡性腫瘤，而直腸的透明細(xì)胞腺癌極為罕見(jiàn)[1]。原發(fā)性CCA首次報(bào)道于1964年，迄今為止國(guó)內(nèi)外被報(bào)道的直腸透明細(xì)胞腺癌病例數(shù)尚不足10例[2]。臨床及病理醫(yī)生對(duì)其認(rèn)知有待進(jìn)一步提高。現(xiàn)將中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院普外科收治的1例直腸透明細(xì)胞腺癌病例的診斷治療及近期預(yù)后情況報(bào)道如下，以提高對(duì)該疾病的臨床認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因便血1個(gè)月余入院。既往無(wú)特殊病史。查體：全腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，全腹未觸及明顯包塊，肝、脾肋下未及，肝區(qū)、雙腎區(qū)無(wú)扣痛。肛診（6 cm）：膝胸位11點(diǎn)-3點(diǎn)方向距肛門(mén)約3 cm內(nèi)可觸及直徑約3 cm腫物，質(zhì)中，固定，輕壓痛，表面不光滑，指套退出無(wú)染血。腫瘤標(biāo)志物：CA-125 133.46 KU/L↑。盆腔CT示：直腸占位性病變，考慮為直腸癌（封三圖11）。腸鏡示：直腸近肛門(mén)3 cm見(jiàn)3.1 cm×2.8 cm大小菜花樣腫物，中央略凹陷，周?chē)∑穑|(zhì)地脆，易出血（封三圖12）。腸鏡活檢病理結(jié)果為：中分化腺癌。影像學(xué)檢查腎臟、其余消化道及全身其他部位均未見(jiàn)腫瘤。臨床診斷：直腸癌，遂行經(jīng)腹骶聯(lián)合直腸癌切除術(shù)（折刀位）。術(shù)后病理檢查眼觀：送檢為部分乙狀結(jié)腸及直腸標(biāo)本，帶肛門(mén)，長(zhǎng)約20 cm，距齒狀線3.5 cm處見(jiàn)一潰瘍型腫物3 cm×2.5 cm，邊緣隆起（封三圖13）。鏡檢：透明細(xì)胞腺癌（傾向肝樣腺癌約占70%），部分為中分化管狀腺癌;癌組織浸潤(rùn)腸壁深肌層;淋巴管內(nèi)見(jiàn)癌栓;上下切緣未見(jiàn)癌累及;腸周淋巴結(jié)見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（2/5）。HE染色下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞復(fù)雜腺管狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)豐富透明狀，核異型明顯，腺腔內(nèi)可見(jiàn)均勻粉染物質(zhì)（封三圖14）。免疫表型：AFP（++）（封三圖15），D2-40（淋巴管內(nèi)皮+），GST-π（+++>75%），MRP-1（-），MRP-3（-），P53（-），Pgp-P糖蛋白（-），ToPoⅡ（+<25%Ⅰ級(jí)），TS/5FU耐藥標(biāo)記（-）。病理診斷：（距肛3 cm）直腸原發(fā)性CCA，腫瘤病理分期pT2N1M0。手術(shù)后恢復(fù)良好，并按計(jì)劃行FORFOX方案化學(xué)治療4個(gè)療程及局部放射治療1個(gè)療程。目前手術(shù)后13個(gè)月，病情尚平穩(wěn)，無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，但CA-125指標(biāo)手術(shù)后持續(xù)高于正常水平，定時(shí)隨診，嚴(yán)密觀察中。

2 討論

盡管1964年Helstrom和Fisher已首次發(fā)現(xiàn)CCA，但其完整的報(bào)道仍較為少見(jiàn)，曾有文獻(xiàn)對(duì)其進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)腺瘤中透明細(xì)胞樣改變發(fā)生率僅為0.086%，且多集中于生殖系統(tǒng)及腎臟，而發(fā)生于結(jié)直腸的CCA比例更是低于全部CCA的1%[3]。有研究指出目前完整報(bào)道的結(jié)直腸CCA病例僅20余例[4]，相關(guān)學(xué)者根據(jù)已知報(bào)道統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸CCA出現(xiàn)的中位年齡為58.6歲，男性好發(fā)，且多見(jiàn)于左半結(jié)腸，偶可見(jiàn)于右半結(jié)腸[1]。結(jié)直腸CCA的臨床表現(xiàn)與大腸癌臨床表現(xiàn)相一致，主要集中在腹痛、便血、腹部腫塊、排便習(xí)慣改變、消瘦以及后期的腸梗阻表現(xiàn)[5，6]。同時(shí)結(jié)直腸CCA的發(fā)病機(jī)制也可能與其他腺癌一致，涉及多基因改變和多步驟的累積過(guò)程[7]。雖然從目前報(bào)道的少數(shù)病例中可以看出，本病的發(fā)病與傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌并沒(méi)有明顯的區(qū)別，但仍需得到更多病例的隨訪支持。

在本病例報(bào)道中，患者臨床特征符合結(jié)直腸CCA表現(xiàn)，但有必要排除繼發(fā)性CCA，如其他部位透明細(xì)胞腺癌結(jié)直腸轉(zhuǎn)移，且患者為女性，子宮內(nèi)膜異位癥引起的直腸透明細(xì)胞腺癌也應(yīng)引起重視[8]。但術(shù)前的CT檢查及既往無(wú)已知相關(guān)病史均提示本病例為原發(fā)性直腸CCA。病理學(xué)檢測(cè)仍然是確診該疾病的唯一方法。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，該疾病腫瘤直徑為0.8～12 cm，按照表現(xiàn)可分為：潰瘍型、隆起型或息肉型[9]。其鏡下病理表現(xiàn)為：腫瘤細(xì)胞腺管樣，中央可見(jiàn)壞死灶，呈乳頭或?qū)嵭袛U(kuò)張，細(xì)胞界限清晰，多為柱形排列，細(xì)胞核處于基底部，呈卵圓、多邊或泡狀。相對(duì)于管狀腺癌其胞質(zhì)更為復(fù)雜，呈透明狀態(tài)，黏液少，細(xì)胞核桿形及卵圓形較為少見(jiàn)[10]。特別要指出的是病理層面上，CCA經(jīng)常與管狀腺癌相伴出現(xiàn)，如本例報(bào)道患者前期腸鏡檢查既考慮為腺癌，也正是基于此。相關(guān)研究得出CCA可能與普通腺癌一樣來(lái)源于腺瘤逐步癌變的過(guò)程[11]。

CCA腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)各種途徑轉(zhuǎn)移至肝、肺等重要臟器，早期診斷、早期治療在一定程度上可提升患者的預(yù)后。結(jié)直腸CCA的治療原則基本等同于結(jié)直腸癌的規(guī)范治療，NCCN指南未將其單獨(dú)列出，臨床上手術(shù)仍為最有效的手段之一，手術(shù)后根據(jù)病變部位及病理分期及分級(jí)情況施與規(guī)范化學(xué)及放射治療，定期隨訪并結(jié)合中藥抗腫瘤治療。相關(guān)文獻(xiàn)指出，腫瘤伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后相對(duì)較差[12]。且AFP可能會(huì)抑制人體免疫細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)抗體導(dǎo)致免疫功能受損，加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[13]。本例患者免疫組化提示AFP陽(yáng)性，且腫瘤已侵犯至腸壁深肌層，部分腸周淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌，均提示可能存在潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，仍需提高警惕。在消化道腫瘤患者中，盡管規(guī)范化的根治性手術(shù)及術(shù)后化學(xué)治療方案已逐漸成熟，但其療效仍不樂(lè)觀，其轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率和死亡率很高。排除手術(shù)的局限性和其他不可預(yù)知因素，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性也是嚴(yán)重影響預(yù)后的一大因素。多藥耐藥的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，已知的原因可能有藥物分子通過(guò)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)在細(xì)胞內(nèi)外分布失調(diào)，導(dǎo)致藥物分子無(wú)法有效作用于胞內(nèi)靶點(diǎn);細(xì)胞的藥物靶點(diǎn)突變、細(xì)胞的自我修復(fù)過(guò)表達(dá)等降低細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性;蛋白激酶C過(guò)表達(dá)而使相關(guān)蛋白磷酸活化;相關(guān)蛋白的類(lèi)膜泵效應(yīng)胞吐藥物分子[14]。ToPoⅡ和GST-π為已知的多藥耐藥因子，TopoⅡ是真核細(xì)胞生存中必不可少的一種核酶， 可直接參與基因的轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及分離?；熕幬锿ㄟ^(guò)與TopoⅡ的結(jié)合可能導(dǎo)致基因的異常復(fù)制和轉(zhuǎn)錄， 是腫瘤化療的重要靶酶。GST-π能降低機(jī)體內(nèi)化療藥物對(duì)細(xì)胞的毒性作用，是一種藥物代謝酶[15]。且ToPoⅡ?yàn)槎嗨幠退幍牟焕蛩?，GST-π為多藥耐藥的有利因素[14]。本例患者免疫組化提示GST-π高表達(dá)，而TopoⅡ?yàn)榈捅磉_(dá)，表明患者可能對(duì)某些化療藥物存在著耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前對(duì)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，但通過(guò)已知報(bào)道了解到合理應(yīng)用具有抗腫瘤活性的中藥聯(lián)合化療藥物的綜合性治療可以減少腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、降低化療耐藥、延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命[16]。另外，該患者出現(xiàn)持續(xù)性CA-125的異常升高。CA-125是起源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的一種糖蛋白抗原，該抗原可在出生后消失，當(dāng)結(jié)直腸發(fā)生惡性病變時(shí)，CA-125可被大量釋放至血漿中，是結(jié)直腸癌常用的腫瘤標(biāo)記物，且CA-125水平可能與結(jié)直腸癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)[17-18]。本例患者雖經(jīng)根治性的手術(shù)切除聯(lián)合FORFOX方案及局部放射治療，目前療效尚佳，但日后仍有復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移的可能，影響預(yù)后。總體看，結(jié)直腸CCA的臨床資料、總結(jié)性研究及隨訪情況仍不完善，需進(jìn)一步深入探討及關(guān)注。

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（收稿日期：2019-07-09）