梅蘭，胡心宇，刁顯明，陳洪亮，龔啟勇，邱麗華*

1.宜賓市第二人民醫(yī)院放射科，四川宜賓 644000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科，四川瀘州 646000；3.四川大學華西醫(yī)院，臨床磁共振研究中心，四川成都 610041；*通訊作者 邱麗華 qiulihuah@gmail.com

抑郁癥是一種高患病率和高致殘率的精神障礙性疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴重者可導致自殺。抑郁癥的性別差異最早出現(xiàn)于青春期，女性更易發(fā)生抑郁，且這種趨勢會一直持續(xù)到成年，男女發(fā)病率約為1∶2[1]。既往對抑郁癥性別差異的研究主要集中于流行病學及臨床方面，如發(fā)病率、自殺率和臨床癥狀等[2-3]，而關(guān)于不同性別重性抑郁癥（major depression disorder，MDD）患者腦功能差異的研究較少，本研究利用靜息態(tài)功能磁共振低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF），探討不同性別MDD 患者局部腦功能的改變，尋找抑郁癥性別差異的影像學表征，并為將來對不同性別抑郁癥患者進行有針對性的個體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 MDD 組 納入標準：①同時符合中國精神疾病診斷與分類標準第3版單相抑郁癥診斷標準及美國精神障礙診斷與統(tǒng)計學手冊第4 版重性抑郁診斷標準；②年齡18～60 歲；③17 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD）總分>18 分；④處于抑郁發(fā)作期，且2年內(nèi)未接受任何治療，均為右利手，無MRI 掃描禁忌。排除標準：①合并其他精神障礙或藥物、酒精依賴者；②神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦外傷或腦血管病等腦器質(zhì)性病變；③患有嚴重的軀體疾病或近期經(jīng)歷手術(shù)者；④其他疾病所致繼發(fā)性抑郁發(fā)作；⑤妊娠或哺乳期女性。最后共納入61 例，其中男25 例，女36 例，所有患者均由2名精神科主治醫(yī)師于掃描當天評定完成，若意見不一致，則請更高一級的醫(yī)師進行判定。

1.1.2 正常對照組 通過廣告征集方式選擇與MDD 患者居住地相同或相近且性別、年齡、受教育程度均與患者相匹配的右利手健康者。納入標準：①無嚴重軀體疾??；②目前精神狀況良好，既往無精神障礙史；③無精神疾病家族史。共納入61 名，男25 名，女36 名。本研究獲得宜賓市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號為2014-056-01）。所有受試者和家屬均簽署知情同意書。收集所有受試者的年齡、受教育年限、病程等資料。

1.2 抑郁程度評價 采用臨床上評定抑郁狀態(tài)時應用最普遍的HAMD-17 量表檢測臨床癥狀，評分8～16 分為輕度抑郁，17～23 分為中度抑郁，≥24 分為重度抑郁。

1.3 數(shù)據(jù)采集 所有受試者均采用GE 3.0T MR 掃描儀進行數(shù)據(jù)采集，采用8通道相控陣線圈且受試者均為頭先進仰臥位，掃描時受試者清醒、閉眼、頭部固定、安靜平臥于檢查床上，不執(zhí)行特定認知任務，并告知受試者不進行主動思維活動（實驗后立即向?qū)嶒瀸ο蟠_認）。靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)（血氧水平依賴信號）掃描采用梯度回波-回波平面成像序列采集，掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角90°，層厚5 mm，層距0，視野240 mm×240 mm，矩陣=64×64，體素大小為3.75 mm×3.75 mm×5 mm，層數(shù)30，采集200 幅全腦圖像。

1.4 數(shù)據(jù)處理 ①數(shù)據(jù)預處理：剔除掃描前5 個時間點圖像以消除初始機器信號不穩(wěn)定的影響，后續(xù)時間點的數(shù)據(jù)進入分析，圖像數(shù)據(jù)格式經(jīng)MRIcron 軟件轉(zhuǎn)化，應用DPARSF2.3 軟件（http://www.restfmri.net）進行時間、空間標準化，標準空間為3 mm×3 mm×3 mm，校正頭動并映射到標準腦，使用全寬半高值為8 mm的高斯核函數(shù)對圖像進行空間平滑處理，將頭動平移<2 mm 與旋轉(zhuǎn)移動<2 mm 的受試者圖像進入后續(xù)分析；②ALFF 分析：用DPARSF 2.3 軟件對上述圖像進行去線性漂移，對0.01～0.08 Hz 下信號的功率譜進行開方，得到ALFF 值；再進行0.01～0.08 Hz 帶通濾波，以排除生理噪聲如心跳、呼吸節(jié)律的影響；對全腦體素進行標準化處理。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPM 8 軟件對4 組受試者行雙因素方差分析，性別作為組間因素（FWE 校正），提取性別差異腦區(qū)ALFF 值并進一步行post-hoc 兩兩間雙樣本t檢驗（SPSS 20.0），P<0.05 的區(qū)域定義為差異有統(tǒng)計學意義的區(qū)域。提取兩組抑郁患者差異腦區(qū)ALFF 值的均值與HAMD-17 量表總分及病程做偏相關(guān)分析（以年齡作為協(xié)變量）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 4 組受試者年齡和受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；男、女性MDD 組間HAMD 總分及病程比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表1）。

表1 4 組受試者人口學資料及HAMD 評分比較（±s）

表1 4 組受試者人口學資料及HAMD 評分比較（±s）

注：MDD 為重性抑郁癥

項目 MDD 組 正常對照組 男性（n=25） 女性（n=36） 男性（n=25） 女性（n=36） F 值 P 值 年齡（歲） 36.4±12.8 36.1±10.7 34.9±11.9 36.6±11.8 0.116 0.842 教育年限（年） 4.7±0.7 3.8±1.3 9.1±3.1 8.3±2.1 0.073 0.746 0.188 病程（周） 101.2±98.4 29.1±42.5 - - 27.88 0.003 HAMD 總分（分） 22.3±4.6 23.9±4.5 - - 0.043

2.2 4組受試者ALFF 值差異的方差分析 4 組受試者ALFF 值性別差異的主效應結(jié)果為：雙側(cè)尾狀核及后扣帶回（P<0.05，F(xiàn)WE 校正）（表2，圖1）。提取4 組間性別差異主效應結(jié)果腦區(qū)的ALFF 值見表3。經(jīng)FWE 校正后，4 組間診斷的主效應結(jié)果有統(tǒng)計學意義，診斷與性別間無交互作用。

2.3 Post-hoc 兩兩比較結(jié)果 提取4 組受試性別差異主效應結(jié)果腦區(qū)ALFF 值，行post-hoc 兩兩比較，發(fā)現(xiàn)男性MDD 組較女性MDD 組雙側(cè)尾狀核及后扣帶回ALFF 值減低（P<0.05，Bonferroni 校正）。

2.4 相關(guān)性分析結(jié)果 提取男性MDD組與女性MDD組比較有差異的雙側(cè)尾狀核及后扣帶回ALFF 值，分別與男性MDD 及女性MDD 的病程及HAMD 評分進行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性MDD 右側(cè)尾狀核ALFF值與病程呈正相關(guān)（r=0.438，P=0.009），見圖2。

表2 4 組受試性別差異的主效應結(jié)果

圖1 4 組受試性別差異的主效應結(jié)果腦區(qū)

表3 提取4 組受試性別差異主效應結(jié)果腦區(qū)的ALFF 值（±s）

表3 提取4 組受試性別差異主效應結(jié)果腦區(qū)的ALFF 值（±s）

腦區(qū) MDD 組 對照組 對照組 男性（n=25） 女性（n=36） 男性（n=25） 女性（n=36） 左側(cè)尾狀核 0.74±0.13 0.94±0.16 0.77±0.12 0.86±0.17 右側(cè)尾狀核 0.78±0.17 0.97±0.18 0.79±0.16 0.90±0.20 后扣帶回 1.11±0.17 1.42±0.33 1.12±0.20 1.26±0.28

圖2 女性MDD 患者右側(cè)尾狀核ALFF 值與病程的相關(guān)性

3 討論

不同性別抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)存在差異，一項針對有抑郁發(fā)作病史且性別不同的異卵雙生子的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雙胞胎中的女性在抑郁癥狀發(fā)作時更易出現(xiàn)疲乏、嗜睡、精神運動遲滯癥狀，而雙胞胎中的男性患者抑郁發(fā)作時則更易出現(xiàn)失眠、易怒癥狀[2]。女性MDD 患者更容易伴有焦慮癥狀，男性患者則易沖動，自殺成功的幾率更大[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性對照及女性MDD 患者比較，男性MDD 患者雙側(cè)尾狀核及后扣帶回ALFF 值下降，且女性MDD 患者右側(cè)尾狀核ALFF 值與病程呈正相關(guān)，提示不同性別抑郁癥的臨床表現(xiàn)差異與相應的腦功能異常有關(guān)。

尾狀核是連接丘腦和額葉的信息中轉(zhuǎn)，在調(diào)節(jié)情緒、運動、認知功能等方面具有重要意義。邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路是成人抑郁癥腦器質(zhì)性改變的主要神經(jīng)環(huán)路，尾狀核作為紋狀體的重要組成部分，其功能異常在抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展中扮演重要作用[5]。前額葉紋狀體神經(jīng)回路是行為抑制的基礎[6-7]。行為去抑制作用減弱與增加自殺行為、精神運動性躁動和沖動性失調(diào)有關(guān)[8-9]。雌激素對紋狀體具有神經(jīng)保護作用，可能也是導致女性在該區(qū)域的易損性降低、而男性易損性增加的原因[10]。Kong 等[11]研究發(fā)現(xiàn)MDD患者皮質(zhì)-邊緣-紋狀體系統(tǒng)存在性別差異，女性患者主要為前額葉-邊緣環(huán)路異常，而男性患者主要是前額葉-紋狀體環(huán)路異常?；谏鲜鲅芯浚狙芯客茰y男性MDD 患者雙側(cè)尾狀核ALFF 值減低，導致前額葉紋狀體回路去抑制作用減弱，可能是男性MDD 患者更易沖動和伴發(fā)自殺行為的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)女性MDD 患者右側(cè)尾狀核ALFF 值（局部神經(jīng)元活動強度）與病程呈正相關(guān)。喬曉欣[12]研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者病程越長，對注意力的損害越嚴重。Pabel 等[13]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者病程長短與嗅覺識別能力降低有關(guān)，且病程與嗅覺閾值呈負相關(guān)，并推測嗅覺識別能力降低是由抑郁癥的認知損害所致。上述研究已發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者認知功能損害程度與病程相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)女性MDD 患者右側(cè)尾狀核ALFF 值與病程呈正相關(guān)，推測可能是由于本組女性MDD 患者的病程相對較短，由于雌激素對紋狀體的神經(jīng)保護作用，使尾狀核對負性情緒的調(diào)節(jié)閾值降低，更易被激活使機體代償，是女性MDD 患者行為去抑制作用減退前的一種代償機制。盡管女性MDD患者在較早期階段右側(cè)尾狀核ALFF 值的改變可以反映其病程長短，但這種相關(guān)性可持續(xù)到哪個階段尚不清楚，縱向研究有助于進一步揭示局部神經(jīng)元的活動強度與病程的動態(tài)變化關(guān)系。

默認狀態(tài)網(wǎng)絡主要由楔前葉、后扣帶回、前扣帶回腹側(cè)及前額中部構(gòu)成，該網(wǎng)絡在靜息態(tài)下功能活躍，在認知任務態(tài)下活動被抑制[14]。抑郁癥患者后扣帶回內(nèi)部區(qū)域間存在有效連接環(huán)路節(jié)點和連接異常[15]。后扣帶回與認知功能、長時工作記憶、視覺空間過程有關(guān)，可維持自我意識感，參與靜息狀態(tài)下自我指導的精神思維活動，是默認狀態(tài)網(wǎng)絡的重要組分，是人腦靜息狀態(tài)下代謝最為旺盛的區(qū)域，作為默認狀態(tài)網(wǎng)絡的后部節(jié)點，在默認狀態(tài)網(wǎng)絡中發(fā)揮著重要作用[16]。本研究顯示男性抑郁癥患者后扣帶回ALFF 值減低，提示男性抑郁癥患者的默認狀態(tài)網(wǎng)絡存在異常。梁敏杰等[17]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙相關(guān)性失眠是一種失連接綜合征，其靜息態(tài)下默認網(wǎng)絡與后扣帶回相關(guān)的功能連接出現(xiàn)分裂，且以后扣帶回與楔前葉、前額葉內(nèi)側(cè)回的功能失連接最為突出，這可能在失眠維持和發(fā)生抑郁障礙的病理機制中發(fā)揮重要作用，提示后扣帶回功能異常與失眠癥狀顯著相關(guān)。Lee 等[18]采用任務態(tài)功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者對情緒刺激的神經(jīng)反應存在性別差異，男、女性抑郁癥患者在后扣帶回等區(qū)域反應程度不同[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性抑郁癥患者靜息態(tài)下后扣帶回的自發(fā)性神經(jīng)元活動較女性抑郁癥患者減低，提示男性抑郁癥患者靜息態(tài)下后扣帶回功能損壞更加嚴重。后扣帶回的異?？赡芘c抑郁癥患者存在的負性情景記憶加強、而正性情景記憶減弱即負性偏見的特征有關(guān)，進而可能與其持續(xù)存在的負性情緒有關(guān)[20]。結(jié)合既往研究結(jié)果，推測本研究中男性抑郁癥患者后扣帶回ALFF 值減低，提示男性MDD 患者扣帶回后部的神經(jīng)活動受到抑制，可能是男性抑郁癥患者更易出現(xiàn)失眠和易怒的原因之一。

總之，本研究提示男、女性抑郁癥患者臨床表現(xiàn)的性別差異具有相應的腦功能基礎，男、女性抑郁癥患者的腦功能差異可能是其臨床表現(xiàn)差異的影像學表征，可為將來對不同性別抑郁癥患者進行有針對性的個體化治療提供理論依據(jù)。