張玲

天津市環(huán)湖醫(yī)院藥劑科，天津 300350

腦血管疾病作為一大死亡殺手已經(jīng)成為了近幾年來(lái)發(fā)病率和病死率極高的一種常見(jiàn)疾病。缺血性的腦中風(fēng)又是最為之常見(jiàn)和危險(xiǎn)的一種腦血管疾病，該病嚴(yán)重威脅人類的生命健康。該病具有起病急、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為肢體無(wú)力、對(duì)工具使用不靈活以及出現(xiàn)認(rèn)知障礙等，如果不及時(shí)進(jìn)行治療，將會(huì)導(dǎo)致腦梗死，其可對(duì)患者的日常工作和生活造成巨大影響，嚴(yán)重威脅其生命安全。因此開(kāi)展缺血性腦中風(fēng)的治療措施和手段的研究和探討已經(jīng)迫在眉睫且極具實(shí)際意義[1]。

丹紅注射液是近年來(lái)臨床上因其表現(xiàn)極佳而廣泛被應(yīng)用于缺血性腦血管疾病的一種中藥復(fù)方制劑。本文的目的在于通過(guò)綜述回顧丹紅注射液臨床上治療缺血性腦卒中的應(yīng)用和機(jī)制研究進(jìn)展，為丹紅注射液的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 丹紅注射液的成分

丹紅注射液是中醫(yī)上常用的一種復(fù)方制劑，其主要遵循著祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論中上心腦同治的原則。主要采用中藥紅花和丹參等提取精制而成的一種傳統(tǒng)中藥。研究已經(jīng)表明，丹紅注射液中用于腦血管疾病治療的主要有效成分分別是丹參酮ⅡA和紅花黃色素兩種物質(zhì)[2]，有明顯促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)、減少腦梗死體積的作用。有研究表明,丹參性寒而味苦，具有的水溶性酚酸類成分和脂溶性丹參酮類成分，均是治療腦血管病的有效藥物。紅花為菊科類植物，性溫味辛，具有活血化瘀之功效。丹參酚酸和紅花有抑制血小板黏附、聚集、激活的作用，以及能抗血栓形成、改善微循環(huán)等作用。

2 丹紅注射液對(duì)腦缺血的藥理作用

2.1 抑制血小板聚集丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗血小板聚集和降低血液黏滯度的作用。邵氏通過(guò)觀察丹紅注射液對(duì)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重期患者血小板P-選擇素(CD62P)的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能夠降低CD62P和血小板膜糖蛋白CD62P的表達(dá)，抑制血小板活化，同時(shí)具有抗凝抑栓的作用。

2.2 抗炎癥損傷腦缺血再灌注后局部過(guò)度炎癥反應(yīng)是造成腦組織損傷的主要原因。缺血再灌注早期產(chǎn)生的炎性因子可激活白細(xì)胞黏附到腦缺血區(qū)微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，引起內(nèi)皮細(xì)胞皺縮、破裂和壞死，破壞血腦屏障，并可在細(xì)胞因子作用下進(jìn)入腦缺血區(qū)，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。通過(guò)觀察丹紅注射液對(duì)急性腦梗死患者血清炎癥因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能降低急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein，MMP-9)的水平，提示丹紅注射液具有一定的抗炎作用。腦缺血發(fā)生之后，腦部會(huì)出現(xiàn)一系列諸如氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這些炎癥遞質(zhì)或者堆積的自由基會(huì)破壞細(xì)胞膜的功能和結(jié)構(gòu)，引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。劉文等[3-4]研究表明，丹紅注射液可以促進(jìn)腦部生長(zhǎng)分化因子-15基因和蛋白的表達(dá)水平；這一分子具有顯著保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)并緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用。

2.3 抗凋亡作用據(jù)此可知丹紅注射液可以通過(guò)調(diào)控影響細(xì)胞存活的細(xì)胞因子的水平，從而緩解腦部神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。此外，Guo等[5]和傅江等[6]分別從抗氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)的角度，證明了丹紅注射液保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。腦部缺血后腦組織局部發(fā)生的過(guò)度炎癥反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生較多的炎癥因子，后者會(huì)黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞并引起內(nèi)皮細(xì)胞的破裂和凋亡；從而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和損傷。而丹紅注射液通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，提高抗氧化酶系的表達(dá)，顯著降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞并抑制其凋亡。

2.4 緩解腦水腫腦缺血早期一項(xiàng)重要的病理性變化即是血腦屏障通透性的變化，引起腦部水腫從而加劇腦部的缺氧和缺血的狀態(tài)，加重病情的發(fā)生和發(fā)展。崔一然[7]采用伊文思藍(lán)法研究丹紅注射液對(duì)腦缺血大鼠血腦屏障通透性的影響，結(jié)果表明丹紅注射液可以顯著降低血腦屏障的通透性，緩解腦水腫的發(fā)生。

2.5 緩解局部的缺氧腦缺血后會(huì)引發(fā)腦部局部的缺氧，從而誘發(fā)腦組織中的能量和氨基酸代謝發(fā)生紊亂，并引發(fā)細(xì)胞凋亡以及血腦屏障障礙等的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這一系列反應(yīng)呈瀑布式發(fā)生，互相影響最終引發(fā)腦部不可逆的損傷。研究表明，在試驗(yàn)大鼠被構(gòu)建腦缺血病理模型之后，大鼠腦部的供能氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)類氨基酸的水平有顯著的變化；而丹紅注射液的使用可以更加針對(duì)性地改善腦組織中賴氨酸和纈氨酸等供能氨基酸的濃度；下調(diào)谷氨酸的水平并可以抑制神經(jīng)遞質(zhì)類氨基酸對(duì)腦部興奮性毒性的影響。據(jù)此推測(cè)可知丹紅注射液的干預(yù)治療可以較為明顯地改善腦缺血?jiǎng)游锬X部的能量和氨基酸代謝且可以保護(hù)腦組織免受缺血的影響。

3 丹紅注射液的應(yīng)用

3.1 臨床應(yīng)用藥物治療缺血性腦血管病主要通過(guò)以下兩個(gè)途徑，一是溶解血栓，暢通腦血液循環(huán)；二是神經(jīng)保護(hù)治療，阻止缺血及缺血后再灌注引起的腦組織一系列病理及生化反應(yīng)，防止神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。正是基于丹紅注射液的多靶點(diǎn)多生物活性的藥理特點(diǎn)，近年來(lái)其在臨床上的應(yīng)用漸多且效果較佳。肖成業(yè)等通過(guò)給予患者30mL的丹紅注射液+500mL的等滲葡萄糖注射液靜脈滴注；每日一次連續(xù)進(jìn)行14d后，有效降低了患者機(jī)體中炎癥因子，降低了患者的神經(jīng)損傷評(píng)分且效果較為確切。而馬進(jìn)等[8-10]給予患者20mL的丹紅注射液+250mL的生理鹽水注射液靜脈滴注，連續(xù)進(jìn)行14d；結(jié)果顯示丹紅注射液的實(shí)施顯著地改善了患者神經(jīng)恢復(fù)情況和血液流變學(xué)，且其有效率顯著高于對(duì)照組。

3.2 丹紅注射液的安全性盡管眾多的臨床研究均得到了較為確切的效果，證明了丹紅注射液的有效性，但是就其使用劑量仍不一致，需要進(jìn)一步的研究。在安全性方面，胡芳[11]總結(jié)自1999-2009年發(fā)表的臨床研究結(jié)果，在參與丹紅注射液治療的20575位患者中；共發(fā)現(xiàn)了106例不良反應(yīng)，其發(fā)生率僅僅為5%左右。且所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者均全部恢復(fù)痊愈，并未見(jiàn)有出現(xiàn)后遺癥或者死亡的報(bào)道。據(jù)此可知丹紅注射液具有較高的安全性，其不良反應(yīng)的發(fā)生率非常低且不良反應(yīng)較易恢復(fù)好轉(zhuǎn)，可放心使用。

3.3 丹紅注射液與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用近年來(lái)不少學(xué)者也將丹紅注射液與其他藥物聯(lián)合使用，取得了優(yōu)于單獨(dú)使用丹紅注射液的效果。其中聯(lián)合使用最多的藥物有阿托伐他汀、腦心通、養(yǎng)腦顆粒等中西藥，效果顯著[12-14]。此外也有研究顯示祖國(guó)醫(yī)學(xué)的針灸治療聯(lián)合丹紅注射液治療腦缺血，效果也較為理想值得推廣研究。眾所周知，干細(xì)胞被稱為未來(lái)醫(yī)學(xué)的希望，由于其具有特殊生物學(xué)功能而備受關(guān)注。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)科學(xué)家也嘗試將丹紅注射液與骨髓干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等干細(xì)胞聯(lián)合使用[15-17]。效果表明，丹紅注射液可以提高干細(xì)胞在腦損傷部位的定植和分布，且二者聯(lián)用可以顯著改善大鼠腦缺血的病理變化，有利于大鼠的神經(jīng)恢復(fù)。這為丹紅注射液新的使用方法和途徑提供了思路和研究方向，非常值得研究探討。

4 總結(jié)

腦缺血性疾病是臨床上常見(jiàn)的疾病，其致病率、致殘率及致死率均較高，有研究表明采用輕度的腦缺血預(yù)處理可以改善致死性缺血性損傷所引起的神經(jīng)元損害；基于對(duì)腦組織內(nèi)源性保護(hù)作用缺血預(yù)處理的認(rèn)識(shí)，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些藥物預(yù)處理可以誘導(dǎo)腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用，稱為藥理性預(yù)適應(yīng)，不同的藥物誘導(dǎo)藥理性預(yù)適應(yīng)腦保護(hù)作用的具體機(jī)制方面存在一定差異；開(kāi)發(fā)誘導(dǎo)藥理性預(yù)適應(yīng)的新藥有望應(yīng)用于神經(jīng)外科及預(yù)防性腦保護(hù)作用。

腦缺血再灌注損傷是導(dǎo)致腦梗死患者腦組織損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前治療急性腦梗死主要依靠營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、抗凝、抗血小板藥物。天然物質(zhì)近來(lái)成為急性腦梗死治療的研究熱點(diǎn)，常見(jiàn)的有紅花黃色素、血栓通、燈盞花素等等，均取得了較好的臨床療效[18-20]目前，臨床治療短暫性腦缺血主要采用注射用血塞通，雖然能取得相應(yīng)效果，但具有一定不良反應(yīng)，藥理作用較弱，無(wú)法有效改善患者臨床癥狀。丹紅注射液是一種新型治療腦梗死的藥物，是由中藥丹參、紅花提取精制而成的一種傳統(tǒng)中藥，有明顯促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)、減少腦梗死體積的作用。有研究表明[21]，丹參性寒而味苦，具有的水溶性酚酸類成分和脂溶性丹參酮類成分，均是治療腦血管病的有效藥物。紅花為菊科類植物，性溫味辛，具有活血化瘀之功效[22-24]。丹參酚酸和紅花有抑制血小板黏附、聚集、激活的作用，以及能抗血栓形成、改善微循環(huán)等作用。對(duì)短暫性腦缺血的治療效果較顯著，丹紅注射液則是通過(guò)改善血液循環(huán)，達(dá)到增加血流量的目的。因此，與注射用血塞通比較，丹紅注射液治療效果更顯著，能夠有效、快速地改善患者的臨床癥狀。

丹紅注射液是近年來(lái)使用效果較好的一種中藥復(fù)方制劑，其在腦缺血治療方面表現(xiàn)出了良好的效果。本文綜述了丹紅注射液的藥理機(jī)制和臨床使用中的有效性和安全性，并探討了丹紅注射液與其他治療方法聯(lián)合使用的可能性和療效，以期為丹紅注射液的應(yīng)用提供更多的思路和借鑒。