霍記平，趙志剛，韓容，余克富

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050

癲癇是育齡期女性常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我國女性的發(fā)病率約為3.45%[1]，妊娠合并癲癇的患病率為0.3%～0.8%[2]。癲癇患者妊娠期間的病死率為普通人群的10倍[3]，并發(fā)癥較普通人群明顯增加，癲癇孕婦的后代畸形率是一般婦女的2～3倍[4]，癲癇對孕婦和胎兒均有嚴(yán)重影響[2]。癲癇本身以及抗癲癇藥物的使用都會對胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生一定影響[5]。

拉莫三嗪(Lamotrigine, LTG)是目前育齡期及圍生期女性單藥治療使用最多的抗癲癇藥物之一[6]。妊娠期特殊的生理變化，導(dǎo)致LTG血藥濃度很難預(yù)測，且個(gè)體差異很大。在妊娠期應(yīng)該如何調(diào)整劑量，來兼顧患者癲癇控制程度和胎兒的安全性是臨床上需要亟待解決的問題。本文擬對LTG治療妊娠期癲癇的個(gè)體化用藥和安全性研究進(jìn)行闡述，以期為逐步實(shí)現(xiàn)LTG治療妊娠期癲癇的個(gè)體化用藥提供參考價(jià)值。

1 LTG在妊娠期和產(chǎn)后的藥代動(dòng)力學(xué)研究

1.1LTG 的作用機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué)特征LTG是一種苯三嗪類廣譜抗癲癇藥物，通過阻斷電壓依賴性鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸等的釋放，發(fā)揮抗癲癇作用[5,7]。

LTG口服給藥后吸收迅速[7]，生物利用度為98%，蛋白結(jié)合率為50%～60%，血藥濃度在3h內(nèi)達(dá)高峰，主要在肝臟通過尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGT)作用[8]，90%由UGT1A4催化與葡糖醛酸發(fā)生結(jié)合反應(yīng)[9]，代謝為無藥理活性的代謝產(chǎn)物，70%為LTG-N2-葡萄糖醛酸(Lamotrigine-2-N-glucuronide，2-N-GLUC)，主要通過腎臟排泄[6]，t1/2為15～35h。

LTG容易受其他藥物及激素水平干擾[10]，與多種藥物存在相互作用[7]。如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、利福平和舍曲林等酶誘導(dǎo)劑會加速LTG代謝；丙戊酸鈉等酶抑制劑會抑制LTG代謝[7]。使用含雌二醇避孕藥、貝特類降脂藥物和吸煙也可降低LTG血藥濃度[9]。

1.2LTG在妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，血藥濃度難以預(yù)測在大部分孕婦中，LTG清除增加[9]，妊娠會加速LTG的消除[11]。有研究顯示，LTG在妊娠期婦女中的清除率達(dá)普通成年人的3倍[7]。Reisinger TL等研究發(fā)現(xiàn)[1]，LTG清除率較非妊娠期基線最高增加191%，多胎妊娠最高增加185%。LTG清除率隨妊娠階段不斷變化，個(gè)體之間差異很大，因此很難預(yù)測[8]。這些差異可能受多種因素影響，包括種族、吸煙、疾病狀態(tài)、合并用藥、能夠影響葡萄糖醛酸化的遺傳多態(tài)性等[9]。

LTG清除率最高出現(xiàn)在妊娠哪個(gè)階段尚存在爭議。有研究報(bào)道，LTG血清濃度降低最明顯的是在妊娠中期[8]，其血清濃度平均降低了50%～60%[8]。但也有研究顯示，LTG清除率最高出現(xiàn)在妊娠晚期，并在妊娠32周達(dá)到清除率峰值[9,11]。Fotopoulou等的研究發(fā)現(xiàn)[9]，LTG清除率最高能在妊娠晚期增加到孕前水平的248%。

LTG血藥濃度下降在妊娠不同時(shí)期的主要原因不同。妊娠早期LTG和2-N-GLUC血藥濃度的同步下降可能是由于腎血流量增加，腎臟排泄增多導(dǎo)致[1]；妊娠8周后，雌二醇相關(guān)的葡醛酸化作用越來越重要，導(dǎo)致LTG血藥濃度的下降和2-N-GLUC/LTG的持續(xù)升高。

1.3LTG濃度在產(chǎn)后變化迅速，劑量須及時(shí)調(diào)整LTG血清濃度在分娩后迅速恢復(fù)到孕前水平[8]，這個(gè)過程在分娩后的幾天內(nèi)開始到幾周內(nèi)完成，血清濃度增加最快的出現(xiàn)在產(chǎn)后1.5周，一般在分娩后3～4周內(nèi)恢復(fù)到孕前水平[9]。

Crystal CT等研究發(fā)現(xiàn)[1,9]，妊娠期和分娩時(shí)的血藥濃度與劑量比值(Concentration/Dose，C/D)均低于產(chǎn)后水平。與妊娠第一次獲得的LTG血清水平相比，產(chǎn)后血清LTG水平的變化從降低30%到增加640%不等。在分娩后4周內(nèi)獲得的C/D結(jié)果比妊娠期基線水平高402%。與妊娠晚期相比，LTG的血清濃度在分娩后5周內(nèi)平均增加了154%。Tomson T等研究也顯示出這種個(gè)體差異[1]，患者產(chǎn)后LTG血藥濃度較產(chǎn)前水平升高50%～70%[1]。

2 LTG與胎兒的安全性研究

LTG是一種葉酸拮抗劑，大規(guī)模臨床觀察證實(shí)，LTG在孕期使用具有一定的致流產(chǎn)和致畸風(fēng)險(xiǎn)[5]，主要畸形是唇腭裂[6]，危險(xiǎn)性為7.3%[12]，是健康對照者發(fā)生率的10.4倍[12]，其他畸形報(bào)道還涉及新生兒γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、胎兒神經(jīng)管缺陷[13]、出生低體重和氣管-食管瘺[14]。

LTG的致畸性被報(bào)道與劑量相關(guān)[5,15,16]。有研究報(bào)道，LTG用量超過200mg/d將會帶來較大致畸風(fēng)險(xiǎn)，劑量超過300mg/d則有極大的致畸風(fēng)險(xiǎn)[5,16]。

目前，LTG轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)的劑量與胎兒的安全性之間尚缺乏研究。雖然癲癇女性的孩子發(fā)生畸形的概率是正常人群的2～3倍，但通過合理干預(yù)，90%以上的孩子可以是完全正常的[12]。孕期使用最低的有效劑量，對降低藥物對胎兒的潛在影響十分重要。

3 遺傳因素對LTG藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚存爭議

由于妊娠期性激素水平升高，主要代謝酶UGT1A4等酶的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致LTG新陳代謝加速。妊娠對LTG的消除程度在不同患者之間有很大差異，這大部分能夠由編碼UGT活性的基因遺傳多態(tài)性來解釋[7]，如種族似乎對酶活性有顯著影響。

UGT多態(tài)性對LTG代謝的作用并未完全闡明，結(jié)果常常矛盾[17]。研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A4[18-20]和UGT2B7[18,21]的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)與LTG穩(wěn)態(tài)血藥濃度有關(guān)，但也有研究未發(fā)現(xiàn)這種影響[22]。Petrenaite V研究發(fā)現(xiàn)[17]，UGT1A4 142T＞G (rs2011425) 、UGT2B7 802C＞T (rs7439366)的基因多態(tài)性以及胎兒性別對LTG清除有顯著影響。Reimers等對高加索人的研究發(fā)現(xiàn)[17]，UGT1A4 142T＞G突變患者的LTG血清濃度顯著降低，但兩項(xiàng)中國人的研究呈相反結(jié)果。

LTG耐藥與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體多態(tài)性的研究結(jié)果存在爭議，定量關(guān)系不明。研究表明，ABCB1[23-25]、ABCG2[24]和ABCC2[26]的多態(tài)性與LTG耐藥有關(guān)，但也有研究未發(fā)現(xiàn)這些相關(guān)性[27,28]。

LTG作用通道編碼的基因多態(tài)性對療效的影響及程度仍未闡明。LTG可能是通過阻斷電壓敏感的鈉離子通道而發(fā)揮其細(xì)胞膜穩(wěn)定作用[29]。這些鈉離子通道在人類腦組織中由SCN1A、SCN2A、SCN3A和SCN8A基因編碼[30]，基因突變可導(dǎo)致通道活性降低甚至缺失，導(dǎo)致大腦抑制失控而誘發(fā)癲癇[31]。

此外， HNF4A和OCT1多態(tài)性也被報(bào)道可影響LTG的血藥濃度[21,32]。

多種代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和靶點(diǎn)的基因多態(tài)性對妊娠期婦女代謝的定量影響仍缺乏研究，闡明它們之間的定量關(guān)系有望為臨床個(gè)體化治療提供指導(dǎo)。

4 LTG個(gè)體化治療存在的問題及思考

臨床上，傳統(tǒng)的個(gè)體給藥劑量制定和調(diào)整主要考慮下列方法：①參考藥物說明書：說明書上都標(biāo)明服藥劑量范圍，但并不能充分代表患者整個(gè)群體的實(shí)際情況，尤其妊娠期婦女這種特殊人群。目前，妊娠期癲癇患者在使用LTG時(shí)，僅僅結(jié)合藥品說明書以及血藥濃度監(jiān)測(Blood drug concentration monitoring，TDM)結(jié)果來經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整藥物劑量，仍缺乏大范圍適用的妊娠期有效的血藥濃度推薦范圍，而且尚無其他行之有效的方法對用藥劑量進(jìn)行指導(dǎo)。②穩(wěn)態(tài)濃度一點(diǎn)法：在藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，多在服藥前采血一次，測定穩(wěn)態(tài)谷濃度，根據(jù)公式“調(diào)整后劑量=(目標(biāo)濃度值/實(shí)際濃度值)×目前日劑量”算出新的給藥劑量。

目前，群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(Population pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PPK/PPD)結(jié)合模型理論開始逐步應(yīng)用于個(gè)體化用藥領(lǐng)域，有望為解決臨床妊娠期婦女個(gè)體化用藥問題提供解決方案。藥物的PPK/PPD結(jié)合模型將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合，考察PPK/PPD參數(shù)的典型值(平均值)及各種變異(包括確定性和隨機(jī)性變異)，定量考察藥物濃度和效應(yīng)的決定因素。PPK/PPD結(jié)合模型研究的主要臨床意義為結(jié)合貝葉斯(Bayesian)反饋法獲得個(gè)體PPK/PPD參數(shù)，從而有效預(yù)測患者藥物濃度和療效，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的LT G有效治療濃度標(biāo)準(zhǔn)[6,33]。文獻(xiàn)報(bào)道LTG的有效濃度范圍分別有1～4μg/mL、3～14μg/mL、1～8μg/mL等[6]。對于中國人服用LTG的群體藥動(dòng)學(xué)研究，文獻(xiàn)報(bào)道僅見成年人和兒童的模型[34-36]，尚無關(guān)于中國妊娠期癲癇婦女的群體模型研究。國外研究中，僅見于Polepally AR[37]等使用基于人群的非線性混合效應(yīng)模型(Nonlinear mixed effect model，NONMEM)的方法對60名美國妊娠癲癇患者進(jìn)行的一項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)群體(PPK)研究。該研究[37]根據(jù)LTG清除率變化程度將研究人群分為兩個(gè)亞群。亞群Ⅰ(77%的孕婦)的清除率會隨妊娠周期顯著增加，孕期每周變化約為0.118L/h，而亞群Ⅱ(23%的孕婦)的增幅最小，孕周每周變化為0.0115L/h。但是，沒有任何協(xié)變量可以指明分辨出孕婦屬于哪個(gè)群體。對影響LTG清除率變化的關(guān)鍵因素進(jìn)行探索研究將對優(yōu)化圍產(chǎn)期婦女的用藥管理具有重要指導(dǎo)意義[37]。

5 結(jié)語

妊娠期癲癇十分兇險(xiǎn)，LTG作為較安全的妊娠期癲癇首選用藥之一，仍然具有一定的致畸性。LTG在妊娠期患者中個(gè)體差異顯著，可能受妊娠期各種因素以及患者遺傳因素的綜合影響，但影響程度尚不清楚，有必要對LTG在妊娠期癲癇患者中的個(gè)體化用藥進(jìn)行研究，這對癲癇孕婦本身和胎兒健康都具有十分重要的意義。