舒文琳

廈門市中醫(yī)院藥學部臨床藥學室，福建 廈門 361009

隱球菌性腦膜炎是一種常見的深部真菌病，引起人類感染的隱球菌主要是新型隱球菌和格特隱球菌[1]。其中由新型隱球菌感染腦膜和腦實質所致的中樞神經系統(tǒng)的亞急性和慢性炎性疾病，是中樞神經系統(tǒng)最常見的真菌感染[2]?，F(xiàn)介紹1例我院成功救治的新型隱球菌性腦膜炎合并真菌性食管炎案例，期間臨床藥師參與了藥物治療全過程，并對患者進行藥學監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)生保證患者用藥安全、有效、經濟、合理。

1 病歷概況

患者，男，49歲，64kg，園藝工作者，以“頭暈、乏力伴食欲減退一周余”為主訴，于2017年3月1日住院治療?；颊呔売谝恢芮盁o明顯誘因突發(fā)頭暈不適，視物旋轉，不欲睜眼，伴惡心嘔吐，嘔吐胃內容物，無嘔血，非噴射性，飲入即吐，食欲減退，基本未進食，四肢乏力，癥狀持續(xù)，無耳鳴、聽力下降，與體位改變無關?；颊咦栽V平素體健，無不良嗜好。

入院查體：體溫:36.5℃，心率:60次/分，呼吸:20次/分，血壓:137/90mmHg。舌淡晦，苔薄黃膩，脈弦滑，舌下絡脈I°迂曲。全身皮膚、黏膜稍黃染，無蒼白，未見皮疹及出血點；淺表淋巴結未觸及腫大。口唇無紫紺，頸部未聞及血管雜音，甲狀腺未觸及。心肺腹查體無殊，雙下肢無浮腫。神經系統(tǒng)檢查：神清語利；高級神經功能正常；顱神經無異常發(fā)現(xiàn)。運動系統(tǒng)：全身肌肉無萎縮及假性肥大，四肢肌力4級；雙側肌張力正常，無不自主運動；共濟試驗：指鼻試驗、跟膝脛試驗穩(wěn)準；感覺系統(tǒng)：雙側肢體淺、深感覺對稱存在，四肢腱反射(+)；雙側巴氏征等病理征未引出；腦膜刺激征陰性。實驗室及影像檢查：乙肝兩對半、甲丙戊肝抗體、肝生化指標、腹部彩超、CT-上下腹部+胸部平掃，均未見明顯異常。顱腦MRI-血管成象提示：腦動脈輕度硬化；右側大腦后動脈由右側頸內動脈發(fā)出的后交通支供血。電子胃鏡示：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、霉菌性食管炎？見圖1。

圖1 電子胃鏡(2017年3月6日)Fig 1 Electronic gastroscopy (2017-3-6)

2017年3月6日患者訴仍頭暈，伴頸部疼痛不適，下肢無力明顯，食欲有所改善，偶惡心，無嘔吐，夜寐一般，小便黃赤，大便未解。腦膜刺激征：頸部僵硬，抵抗明顯，克氏征陰性，布氏征陰性。立即行腰椎穿刺術。腦脊液壓力大于400mmH2O。腦脊液常規(guī)檢查：顏色無色，透明度透明，潘氏球蛋白定性陰性，白細胞數(shù)342×106/L，單個核細胞61.4%，多個核細胞數(shù)38.6%，紅細胞數(shù)0。腦脊液生化：腺苷脫氨酶3.6IU/L，葡萄糖1.4mmol/L↓，乳酸脫氫酶53IU/L↑，蛋白定量1.03g/L↑，氯化物102.40mmol/L↓。腦脊液涂片檢查回報示：新型隱球菌陽性。胃黏膜活檢：(胃竇)慢性非萎縮性胃炎，伴糜爛，慢性炎性反應(++)，活動性(+)。故診斷：①隱球菌性腦膜炎；②電解質紊亂：低鈉低氯血癥；③慢性非萎縮性胃炎伴糜爛；④真菌性食管炎。

2 主要治療經過與藥學監(jiān)護

2.1制定合理的治療方案依據《隱球菌感染診治專家共識》(2010年版)：HIV陰性患者中樞神經系統(tǒng)隱球菌感染分兩步治療，誘導治療：兩性霉素B0.5～1mg/(kg·d)聯(lián)合5-氟胞嘧啶100mg/(kg·d)，至少8周；鞏固治療：氟康唑200～400mg/d，至少12周或伊曲康唑200～400mg/d，至少12周[1]。

真菌性食管炎即真菌侵入食管黏膜造成的感染。病原菌多見為念珠菌，其中最為常見的是白色念珠菌，其次是克魯斯念珠菌、熱帶念珠菌；其他少見的有放線菌、毛霉菌、組織胞漿菌、曲霉菌、隱球菌、芽生菌以及一些植物真菌等[3]。該患者真菌性食管炎病原菌不明確，考慮兩性霉素B抗真菌譜廣，可以覆蓋真菌性食管炎常見病原菌，療程一般14～21天[4]。最終確定治療方案為兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶。

2.2兩性霉素B劑量與溶媒的選擇依據《實用神經病學》(第四版)：隱球菌性中樞神經系統(tǒng)感染兩性霉素B的成人劑量開始為1mg，加入10%葡萄糖液250mL內靜脈緩慢滴注，滴注時間不少于6～8h，第2與第3天各為2mg與5mg，加入500mL葡萄糖液中靜脈滴注，若無嚴重反應，第4天可將劑量增至10mg，若仍無嚴重反應，則以后每日遞增5mg，一般每日達25～40mg(最高劑量50mg/d)即可[5]。該用量與注射用兩性霉素B的說明書類似，但遞增方法更詳細，不同的是溶媒選擇。說明書推薦靜脈滴注用5%葡萄糖液稀釋。經查，5%葡萄糖液與10%葡萄糖液PH值合格范圍均在3.2～5.5[6]，而該藥說明書明確規(guī)定稀釋用葡萄糖的pH值應在4.2以上，由此判斷，無論5%葡萄糖液或10%葡萄糖液只要pH值在4.2以上即可。最終確定該患者使用兩性霉素B次劑量與溶媒，具體見表1。

2.3減輕或避免抗真菌藥(尤其是兩性霉素B)的不良反應依據兩性霉素B藥品說明書，為減少本品的不良反應，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，如吲哚美辛和異丙嗪等，同時給予琥珀酸氫化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同靜脈滴注?？紤]患者發(fā)病以來體溫均正常，最終確定輸兩性霉素B前給予異丙嗪25mg，1次/d，肌肉注射地塞米松5mg，1次/d，靜脈推注?；颊咧委熎陂g未出現(xiàn)發(fā)熱、過敏等不良反應。

表1 患者兩性霉素B次劑量與溶媒Tab 1 Secondary dose and solvent of amphotericin B in patients

圖2 電子胃鏡(2017-5月-10日)Fig 2 Electronic gastroscopy (2017-05-10)

2.4肝功能異常的處理患者治療第七天(3月14日)復查谷丙轉氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)103IU/L，治療第十三天(3月20日)復查ALT 354IU/L。2017年3月21日彩超：肝回聲增粗，膽囊壁息肉樣病變，脾胰雙腎未見異常聲像?？紤]兩性霉素B引起肝損可能性大，但患者目前治療隱球菌療效好且療程不足，故暫不予停用該藥，并繼續(xù)25mg/d維持劑量，同時立即給予復方甘草酸苷注射液60mL加入5%葡萄糖液250mL，1次/d，靜脈滴注與注射用谷胱甘肽1.2g加入5%葡萄糖液250mL，1次/d，靜脈滴注保肝治療。保肝處理第八天(3月28日)復查ALT 160IU/L，后繼續(xù)穩(wěn)步下降，4月24日復查ALT已降至52IU/L。

2.5低血鉀的處理患者入院時(3月1日)血鉀4.06mmol/L?？紤]兩性霉素B使用過程中，尿中會排出大量鉀離子，有引起低鉀血癥的可能性，故從3月8日開始預防性給予氯化鉀緩釋片1g，2次/d，口服處理，患者血鉀穩(wěn)定在正常范圍，補鉀21天后(3月29日)停止補鉀，同時注意監(jiān)測血鉀，大約一周復查一次?；颊?月24日血鉀3.47mmol/L，略低于正常值，當時未引起醫(yī)生重視，直至5月3日復查，血鉀降至2.53mmol/L，立即給予10%氯化鉀注射液20mL，1次/d，口服氯化鉀緩釋片1g，2次/d，患者血鉀逐漸恢復正常。有文獻報道由于人體98%的鉀離子存在于細胞內, 缺鉀首先是表現(xiàn)為細胞內鉀離子的丟失, 早期血鉀的正常掩蓋了細胞內缺鉀, 因此對于長期應用兩性霉素B的患者補鉀應當在早期進行，早期補鉀4～6 g/d 非常重要[7]。

2.6誘導治療結束時機與鞏固治療開始的藥物應用考慮患者使用兩性霉素B期間出現(xiàn)了肝損傷與低鉀血癥的不良反應，且兩性霉素B累積總量至5月12日已達1.529g，依據兩性霉素B藥品說明書累積總量1.5～3.0g，療程已9周余，故停用兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶，換氟康唑膠囊200mg，1次/d，口服繼續(xù)鞏固治療。

3 患者治療轉歸

患者治療第四天(3月11日)頭暈頭痛明顯緩解，頸部僵硬亦明顯緩解；治療第十六天(3月23日)無頭暈頭痛，腦膜刺激征陰性。4月28日腦脊液壓力150mmH2O已恢復正常。2017年5月10日電子胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流，見圖2。5月15日好轉出院。

4 討論

兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶是隱球菌性腦膜炎誘導治療的首選用藥。兩性霉素B初始治療需逐漸加量，并使用葡萄糖液作溶媒。該藥不良反應較多，為了使其應用順利，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時給予糖皮質激素一同靜脈滴注預處理。該患者早期中樞神經系統(tǒng)癥狀不典型，需尋找突破口，并重視查體及時辨證治療。臨床藥師參與藥物治療全過程，并對患者進行藥學監(jiān)護，早發(fā)現(xiàn)早處理了患者治療過程中出現(xiàn)的肝損傷與低血鉀的不良反應，可協(xié)助醫(yī)師制定更加安全、有效、經濟、合理的個體化治療方案，提高患者用藥依從性，避免或減輕藥品不良反應。