邵 岑 章軍建

1 臨床資料

患者，男，58歲。因“四肢乏力2個月余”就診于我院神經(jīng)內科。2個月余前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，以近端為重，乏力程度與活動及休息無關，無晨輕暮重感，生活尚能自理。自訴有四肢遠端麻木感，發(fā)病后于當?shù)蒯t(yī)院行肌電圖檢查提示四肢周圍神經(jīng)損害，考慮格林巴林綜合征，具體治療不詳?；颊叻αΠY狀無明顯緩解，故來我院。既往史：發(fā)病前約2周有“感冒”史，長期吸煙史，8年前外傷后腰椎鋼板植入史。查體：神志清楚，對答切題，言語清晰，眼球活動可，無眼震，雙側額紋、鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸軟，四肢肌力V-級，肌張力正常，雙側腱反射對稱減弱，肌肉無明顯萎縮，左下肢巴氏征（+）；深淺感覺無明顯異常。當?shù)蒯t(yī)院肌電圖示：四肢周圍神經(jīng)損害（運動、感覺纖維，遠端、近端神經(jīng)根均受累，脫髓鞘損害及軸索性損害均存在）。胸部X線示：雙上肺纖維增殖灶，雙肺支氣管病變，右側胸膜粘連增厚。

入院后檢查：血液生化檢查無明顯異常。復查肌電圖示：①重復電刺激：雙上肢正中、尺神經(jīng)低頻重復電刺激可見波幅遞減；雙側尺神經(jīng)高頻重復點刺激呈可疑波幅遞增，雙側正中神經(jīng)高頻電刺激未見異常。右側副神經(jīng)、面神經(jīng)低頻電刺激可見波幅遞減；②四肢運動神經(jīng)傳導波幅降低，感覺傳導未見異常；③雙下肢脛神經(jīng)、雙上肢正中、尺神經(jīng)F波未見異常；④針極肌電圖未見異常。胸部CT平掃示：右下肺門影增大，并縱隔淋巴結腫大，右下肺支氣管內黏液栓（見封四圖1）。纖支鏡示：右下葉基底段新生物阻塞；右上葉前段狹窄；支氣管炎癥征象（見封四圖2）。肺穿刺活檢病理結果示：小細胞癌（見封四圖3）。外送電壓門控鈣通道抗體陽性。

結合該患者臨床表現(xiàn)及輔檢資料，考慮診斷：①癌性Lambert-Eaton綜合征；②小細胞肺癌。

2 討論

Lambert-Eaton綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）是一種罕見的自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，1956年由梅奧診所的Edward Lambert和Lee Eaton兩位醫(yī)生提出并命名［1］，發(fā)病率約為0.3/100萬 ～0.4/100萬［2］，臨床上分癌性（cancer-associated，CA）LEMS（50% ～87%）和非癌性（non-tumor，NT）LEMS（13% ～50%）兩類。

目前認為LEMS的發(fā)病機制是由自身抗體與突觸前膜的P/Q型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）結合后抑制神經(jīng)遞質的釋放引起。VGCC是一種表達于突觸前膜的異聚多亞基復合物，可根據(jù)其生理學性質分為多種亞型，包括P/Q型、N型、L型、T型和R型。P/Q型VGCC主要參與運動神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質釋放，自主神經(jīng)末梢的遞質釋放則由N型VGCC參與調控［3］。CA-LEMS患者中以小細胞肺癌多見，其他如非小細胞肺癌、前列腺癌、胸腺瘤、肝癌、膽囊癌和淋巴組織增生性疾病等在臨床上也有報道［4～6］。小細胞肺癌細胞表達了高濃度的功能性P/Q型VGCC，可能誘導大量致病性VGCC抗體的產生并造成自身免疫反應，這些自身抗體與突觸前神經(jīng)末梢的VGCC成分交叉反應，從而影響肌肉功能［7］。NT-LEMS的具體發(fā)病機制目前尚不明確，多數(shù)研究認為，其與自身免疫性疾病密切相關且具有一定的母系遺傳傾向［8］。此外，NT-LEMS與自身免疫疾病相關的單倍型（如HLA-B8，-A1，-A2和-DR3）之間存在相關性，特別是在年輕時發(fā)病的患者中［9］。

LEMS患者突觸前Ach儲存和神經(jīng)肌肉接頭處Ach量子的突觸后反應是正常的，但ACh從突觸前神經(jīng)末梢釋放的減少轉化為降低的突觸后終板動作電位。Ach量子的減少歸因于與自身抗體結合后突觸前末端功能性P/Q型VGCC的缺失。免疫電鏡顯示，突觸前膜中的P/Q型VGCC數(shù)量減少，并在LEMS中以聚集模式表達，減少了去極化時鈣離子的流入［10］。LEMS患者的自主神經(jīng)功能癥狀可能是通過自身抗體與N型VGCC的相互作用；部分患者出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀則可能與位于小腦的另一種VGCC亞型相互作用導致［11，12］。

LEMS的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、肌電圖和自身抗體血清學檢測?；颊叨嘁噪p下肢近端無力為首發(fā)癥狀，可逐漸進展至雙上肢甚至頭面部肌肉，其肌無力的特點是肌肉短暫用力收縮后肌力增強，持續(xù)收縮后呈病態(tài)疲勞。同時可出現(xiàn)口干、眼干、便秘、性功能障礙等自主神經(jīng)癥狀。其他少見癥狀包括：眼瞼下垂和小腦性共濟失調等，小腦性共濟失調多提示CALEMS［12］。對于使用過神經(jīng)阻滯藥物后出現(xiàn)的不明原因術后肌無力，也應考慮LEMS的診斷［13］。肌電圖特異性表現(xiàn)主要為高頻（20～50Hz）重復電刺激后動作電位波幅明顯增加（增量反應），增高2～20倍（波幅增高200%以上為陽性），伴或不伴低頻（＜10Hz）重復電刺激后動作電位波幅的減低。其檢出率與操作環(huán)境及操作者的診斷技術密切相關。本例患者以四肢遲緩性癱瘓伴主觀感覺障礙起病，周圍神經(jīng)感覺傳導并無異常，僅伴有輕度運動傳導異常；當?shù)蒯t(yī)院肌電圖診斷為運動感覺傳導均有異常，且未行重復電刺激檢查，影響了臨床醫(yī)生的判斷，加上胸部X線的陰性發(fā)現(xiàn)，導致其最初被誤診為格林巴利綜合征。血清抗體檢測出P/Q型VGCC抗體是LEMS診斷的金標準，但大約有10%的患者P/Q型VGCC抗體呈陰性，其中大多為NT-LEMS［14］。研究表明，抗體滴度與疾病的嚴重程度無關［15］。SOX1抗體的存在則強烈提示小細胞肺癌性 LEMS［16，17］。LEMS的臨床癥狀的非特異性導致其常被誤診，其中最常見的為重癥肌無力（MG）。有研究發(fā)現(xiàn)，在1990年至2009年間最終確診為LEMS的241例患者中，大約58%病人最初被誤診，其中21%被誤診為MG［18］。其他需要鑒別的疾病還包括多發(fā)性神經(jīng)病、肌病、關節(jié)炎等。LEMS合并MG也有少量文獻報道［19］。

一旦確診為CA-LEMS，應優(yōu)先考慮腫瘤相關治療。膽堿酯酶抑制劑可改善患者的口干癥狀，但對其他癥狀無明顯作用［20］。3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）對改善肌無力癥狀有一定作用，3，4-DAP阻斷VGCC，使運動神經(jīng)末梢動作電位去極化延長，并增加VGCC的開放時間，從而導致鈣離子流入和ACh釋放增加，進一步改善肌肉功能。一般推薦劑量為每日3次，每次10 mg口服，最大推薦劑量為80 mg/d，但該藥目前尚未廣泛應用于臨床［20］。1996年Bain等的一項大型隨機雙盲研究顯示靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）與復合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）的顯著改善和血清VGCC抗體的下降有關，可改善快速進展患者的臨床癥狀［21］。對于需要及時處理的嚴重患者可選擇血漿置換療法，5日為1個療程，每天置換3～4L血液，其對CA-LEMS和NT-LEMS的癥狀改善通常2周左右達到高峰，6周后開始消退［22］。長期控制癥狀的口服藥物可選擇免疫抑制劑潑尼松龍和硫唑嘌呤，一項對47例NT-LEMS患者的研究隨訪數(shù)據(jù)表明，大約90%的患者需要使用潑尼松龍和硫唑嘌呤的聯(lián)合治療，其中43%在治療的3年內達到持續(xù)的臨床緩解［15］，藥物劑量的選擇參考重癥肌無力患者數(shù)據(jù)，給予潑尼松龍最高劑量1.5 mg/kg，硫唑嘌呤最高劑量為2.5 mg/kg。利妥昔單抗對LEMS癥狀的改善作用目前鮮有報道［23］。免疫抑制療法或許在一定程度上降低了對腫瘤的抑制作用，因此通常在NT-LEMS中建議積極使用。近期的一項臨床研究結果表明，與LEMS相關的免疫應答可以抑制腫瘤活性，延長LEMS癌癥患者的生存時間，該研究對比了31例SCLC-LEMS患者與279例單純性SCLC患者，排除其他干擾因素的情況下，SCLC-LEMS患者表現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢［24］。

綜上所述，LEMS是可能存在SCLC或其他潛在腫瘤的臨床重要早期指標，一旦確診CA-LEMS，應盡快開始腫瘤治療。LEMS相關的免疫應答或許可抑制腫瘤活性，但仍需進一步研究。