晏 維 但自力

肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）是慢性肝臟疾病引起廣泛的肺部血管擴(kuò)張、氧合功能障礙，引起低氧血癥為主的相關(guān)臨床癥狀和一系列病理生理改變［1］，又稱肝病、肺血管擴(kuò)張和低氧血癥三聯(lián)征，終末期肝臟疾病成人患者HPS的發(fā)病率為4%～47%［2］，兒童患者的發(fā)病率為 9% ～20%［3］。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

并發(fā)肝肺綜合征的肝病主要是肝硬化和各種原因的肝細(xì)胞功能不全，也有非肝硬化門脈高壓（如血吸蟲性肝纖維化、特發(fā)性門脈高壓和結(jié)節(jié)再生性增生等）、肝外門靜脈阻塞及妊娠誘發(fā)無癥狀肝硬化HPS的報道。HPS的發(fā)病機(jī)制主要是肺內(nèi)血管擴(kuò)張（intrapulmonary vasculardilatations，IPVD）和血管新生［4］。發(fā)生HPS時肺血管擴(kuò)張，肺毛細(xì)血管徑由8～15μm擴(kuò)張至15～500μm導(dǎo)致肺通氣/血流（VA/Q）失調(diào)、動脈氧合功能障礙及彌散功能障礙［5］。

1.1肺通氣/血流（VA/Q）失調(diào) ①肺內(nèi)動靜脈解剖分流（VA/Q=0）。慢性肝病患者肺動靜脈間存在直接的交通支，甚至比擴(kuò)張的毛細(xì)血管更多，血液流經(jīng)肺時通過這些交通支以致這些血液未得到充分的氧合，這種低氧血癥通常吸氧無法糾正；②肺內(nèi)功能性分流（VA/Q＜0.8）。IPVD是功能性分流的解剖學(xué)基礎(chǔ)。血管擴(kuò)張使血流量明顯增加，VA/Q下降，血流未得到充分氧合而血氧降低。功能性分流導(dǎo)致的低氧血癥為體位性缺氧，直立位時，重力作用導(dǎo)致肺下部血流增加，肺泡通氣未相應(yīng)增加導(dǎo)致通氣/血流更低；③HPS患者高排低阻的高循環(huán)動力狀態(tài)使血液快速通過肺毛細(xì)血管床，氧合時間短，血液未能充分氧合；④肺外分流。門-肺靜脈分流，門靜脈血液經(jīng)食管靜脈至冠狀靜脈匯入肺靜脈；⑤肺動脈高壓。肺內(nèi)外動-靜脈分流，門-肺靜脈分流等肝-肺之間復(fù)雜的血管網(wǎng)及慢性肝臟病的高循環(huán)動力狀態(tài)使 HPS患者最終發(fā)展為肺動脈高壓［6］。

1.2氧合功能障礙 肺內(nèi)外解剖和功能性分流使動脈氧合功能障礙，出現(xiàn)缺氧表現(xiàn)如低氧血癥、發(fā)紺、胸悶及杵狀指等。

1.3彌散障礙 肺血管擴(kuò)張、肺間質(zhì)水腫、肺纖維化等使呼吸膜厚度增加，肺泡與血紅蛋白彌散距離增大。

2 臨床表現(xiàn)

除肝病的一般表現(xiàn)如納差、乏力、蜘蛛痣、脾大，門靜脈高壓及腹水形成外。HPS的特征是與肝病有關(guān)的嚴(yán)重低氧血癥，主要癥狀是運(yùn)動性呼吸困難。因此而就診者約為16%～20%。HPS多見于慢性肝病，患者可有發(fā)紺、杵狀指（趾）及全身高動力循環(huán)改變，少數(shù)可無臨床肝病表現(xiàn)。HPS患者發(fā)生直立性缺血（orthodeoxia）和平臥呼吸困難（prostration dyspnea），前者系由仰臥改為站立時PaO2降低＞10%；后者系因站立改為仰臥時發(fā)生呼吸困難（氣短），這是由于重力影響，以及肺基底血管擴(kuò)張，血流增加所致。臨床檢查常無顯著異常，胸片可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肺基底部出現(xiàn)斑片狀影，可能被誤診為間質(zhì)性肺炎。若合并慢性阻塞性肺疾病和（或）間質(zhì)性肺病時，可有明顯的呼吸道癥狀。HPS患者中約80%因肝病就診。而無肺部癥狀，肝病的臨床表現(xiàn)很少與HPS存在有關(guān)，大多數(shù)HPS患者肝病嚴(yán)重程度達(dá)Child C級，而血清總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間或酶學(xué)肝功能與PaO2的程度均無明顯關(guān)系。部分患者肝功能穩(wěn)定，但因HPS引起的缺氧常使肺功能進(jìn)行性退化，預(yù)后不良，常因胃腸道和肺疾病死亡。

3 診斷

根據(jù)臨床表現(xiàn)，有慢性肝病（酒精性肝硬化、壞死后性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等）的基礎(chǔ)，尤其是肝硬化大量腹水患者，具有嚴(yán)重低氧血癥（PaO2＜50 mmHg）應(yīng)懷疑 HPS。PaO2＜70 mmHg是診斷HPS的必備條件：直立性缺氧是一項診斷HPS的敏感、特異指標(biāo)，并可行實(shí)驗(yàn)室血?dú)夥治?、肺功能測定，三維重建CT、超聲心動圖等檢查［7］。

3.1實(shí)驗(yàn)室檢查 除肝功能檢查外，尚應(yīng)做以下兩項檢查：①肺功能測定。最突出的改變是肺彌散量顯著異常，即使血紅蛋白已經(jīng)校正仍呈明顯異常。無腹水及胸水，肺容量及呼氣量基本正常；②血?dú)夥治?。PaO2下降是HPS必備條件，異常＜9.33 kPa（70 mm-Hg），嚴(yán)重時 ＜6.7 kPa（50 mmHg）；血氧飽和度（SaO2）下降，異常＜90%，嚴(yán)重時＜85%。由于缺氧所引起過度換氣可致呼吸性堿中毒。直立性缺氧是診斷HPS的一項敏感和特異的指標(biāo)，無論呼吸空氣還是吸入100%氧氣者均有發(fā)生。肝病患者伴有嚴(yán)重的低氧血癥（PaO2＜6.7 kPa）應(yīng)疑及HPS。

3.2影像學(xué)檢查

1）對比增強(qiáng)經(jīng)胸超聲心動圖。CE-TTE是診斷肺內(nèi)血管擴(kuò)張的金標(biāo)準(zhǔn)，為無創(chuàng)檢查。此方法是用振蕩的生理鹽水或靛青綠染料所產(chǎn)生的小泡（直徑＞20 pm）靜脈注入，當(dāng)其從右心到達(dá)肺部時，因肺臟毛細(xì)管直徑在8～15μm之間，正常情況下并不能穿過肺泡的毛細(xì)血管。因此，不能在左心房內(nèi)發(fā)現(xiàn)小泡的存在，若小泡離開右房/室經(jīng)過3～6個心動周期后，可以在左房/室內(nèi)發(fā)現(xiàn)小泡的回聲則證實(shí)存在IPVD。若小泡進(jìn)入心房后迅速出現(xiàn)于左心，則提示有房室間隔缺損存在，若檢查的效果欠佳，可采用經(jīng)食管心臟超聲檢查，可準(zhǔn)確觀察小泡在肺內(nèi)的運(yùn)行情況。

2）99锝標(biāo)記的聚合白蛋白（macroaggregated albumin，Tc-MAA）動態(tài)肺灌注顯像［8］。侵入性方法，可證實(shí)HPS。正常情況下，所有的肺掃描物質(zhì)均濃集于肺血管床內(nèi)，不能穿過肺毛細(xì)血管，但如果肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張，則掃描物質(zhì)可通過并沉積于腦、肝及腎中，通過掃描而被證實(shí)。該法能半定量檢測IPVD及分流程度，并迫蹤病變進(jìn)展情況，且有助于鑒別是肝硬化抑或肺疾患所引起的低氧血癥。

3）肺內(nèi)血管造影。有創(chuàng)檢查，檢查時可產(chǎn)生嚴(yán)重的低氧血癥和假陽性結(jié)果?？砂l(fā)現(xiàn)肺內(nèi)血管存在著兩種病變：彌漫性和局灶性改變，有些HPS有中度或重度缺氧，對吸入100%氧氣反應(yīng)良好，血管造影可為正常，但有時顯微鏡下見血管紊亂。

HPS的診斷，2016年國際肝移植學(xué)會實(shí)踐指南中提出以下三條：①患有肝臟疾?。ㄍǔＪ歉斡不喜㈤T靜脈高壓）；②CE-TTE陽性（從外周手臂靜脈注射10 ml生理鹽水，在對右心進(jìn)行微泡造影后，≥3個心跳周期后左心可見微泡顯影）；③動脈血?dú)饨Y(jié)果異常：肺泡動脈血氧梯度≥15 mmHg（若年齡＞64歲，則≥20 mm Hg）。

4 治療

HPS的治療以支持治療為主，迄今尚未有肯定有效的的藥物療法。治療上應(yīng)吸氧，并維持SaO2＞88%。在該病發(fā)展成重度和極重度之前，可考慮肝移植［9］。HPS目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療藥物，生長抑素、吲哚美辛、諾氟沙星、霧化吸入左旋精氨酸甲酯、阿司匹林以及血漿置換等都已用于小規(guī)模臨床試驗(yàn)，但無明確獲益。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）降低門靜脈壓對HPS的療效尚存爭議。對于自發(fā)性下腔靜脈-門靜脈分流或Abernethy畸形的患者，置入下腔靜脈支架或結(jié)扎先天性門體分流血管可有效治療HPS。2016年國際肝移植學(xué)會實(shí)踐指南認(rèn)為，除了氧治療（休息、運(yùn)動及睡眠），尚無治療HPS藥物被證明有效，或獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。TIPS對于成人HPS的療效尚不明確。少數(shù)情況下，彈簧圈栓塞術(shù)可改善個別HPS患者的氧合情況，可使用脈搏血氧儀進(jìn)行連續(xù)血氧監(jiān)測。

肝肺綜合征目前尚無特效治療方法，一般在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，注意預(yù)防、控制感染和水電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)對癥治療。應(yīng)主要致力于早期發(fā)現(xiàn)，一旦出現(xiàn)肝肺綜合征，常呈進(jìn)行性發(fā)展，此時可進(jìn)行肝移植，肝肺綜合征可徹底頓挫病情。治療基礎(chǔ)疾病很重要，國外多見肝病為酒精性代謝性肝病、先天性肝病、藥物性肝病，所以肝移植效果好。肝病好轉(zhuǎn)，肺部疾病隨之好轉(zhuǎn)。

4.1肝移植 肝移植被證明是唯一有效的治療方法，但是肝移植后患者的病死率仍然高達(dá)33%。術(shù)前HPS的治療有望能減輕圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥發(fā)生，提高肝移植患者存活率［10］。在等待肝移植供體的肝病患者中，約50%有不同程度的動脈氧合作用異常，其中合并HPS者可高達(dá)13%～47%。肝病合并HPS時由于缺氧，預(yù)后不良，故為肝移植的適應(yīng)證［11］。肝移植可明顯改善HPS的低氧血癥，但必須保持手術(shù)期間PaO2的穩(wěn)定，否則有生命危險。

4.2給氧 一旦確立HPS診斷，首先應(yīng)治療低氧血癥。常用鼻導(dǎo)管給氧，2～3 L/min。

4.3烯丙派三嗪雙甲磺酸酯（Almitrine bismesylate）

該藥可通過增加肺血管張力而改善VA/Q的比例，且對于肝硬化患者無明顯的副作用，當(dāng)血中Almitrine的濃度＞5.6μg/L且維持3周以上時，患者的主觀癥狀及PaO2，均有不同程度的改善。用法為50～100 mg口服，每日3次，持續(xù)3～5周。

4.4奧曲肽（octreotide） 又名善得定（sandostatin），是生長抑素的一種類似物。它能立即改善HPS的低氧血癥，作用機(jī)制可能與其阻斷神經(jīng)肽、血管活性腸肽等有關(guān)。用法為100～150μg皮下注射，每8h 1次，連用4～7 d；副作用包括惡心、腹脹、腹痛、腹瀉等，但多輕微，能自行緩解。半數(shù)患者可并發(fā)膽道收縮功能減退，膽汁郁積，形成膽石癥。長期用藥須慎重。

4.5哚吲美辛（消炎痛，indomethacin） 是一種前列腺素合成的抑制劑，用法為25 mg口服，每日3次，連用5～7 d。該藥可明顯升高PaO2，其機(jī)制可能是恢復(fù)肝病患者對縮血管活性物質(zhì)如血管緊張素的敏感性，使肺血管收縮，改善肺內(nèi)氣體交換。其副作用有胃腸道反應(yīng)、造血功能受損及肝功能損害等之慮。

4.6其他藥物

1）糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物。常用潑尼松1 mg/（kg·d）與環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用，能改善低氧血癥，機(jī)制不明。由于副作用很多，現(xiàn)已少用。

2）N-硝基-L-精氨酸（NNA）。是NO合成酶的抑制劑，動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它可恢復(fù)門脈高壓大鼠對外源性或內(nèi)源性縮血管物質(zhì)的反應(yīng)，尚處于實(shí)驗(yàn)研究中。

3）中藥、大蒜可部分緩解HPS的癥狀。

4）抗郁藥帕羅西丁等也可緩解HPS的癥狀。

4.7栓塞治療 一般認(rèn)為，肺血管造影正常或有海綿狀血管影像的HPS患者，在肝移植術(shù)后肺血管擴(kuò)張可消失、而孤立的動靜脈交通支術(shù)后多不能恢復(fù)正常，可采用栓塞療法，通過肺血管造影進(jìn)行動-靜脈瘺局部栓塞治療，且可避免手術(shù)，部分患者已獲成功。