劉杰杰，郭培培，魏兆蓮

β人絨毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin，β-hCG)是胚胎滋養(yǎng)層合體細胞分泌的一種糖蛋白激素，也是胚胎或胎兒釋放到母體的第一個激素信號，貫穿整個妊娠過程。有文獻[1-2]報道，早孕期β-hCG值與妊娠早期不良妊娠結局及妊娠中、晚期小于孕齡兒、早產、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破等不良妊娠結局相關。該研究通過分析凍融胚胎移植后第14天血清β-hCG水平與妊娠早、中、晚期妊娠結局的關系，旨在探討胚胎移植后孕早期血清β-hCG水平與凍融周期胚胎移植不良妊娠結局的相關性。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇2017年1月～2018年1月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦產科生殖中心行凍融胚胎移植1 331例單胎妊娠孕婦作為研究對象。納入標準：① 因輸卵管因素、排卵障礙、子宮內膜異位癥、男方不育、不明原因不孕等行體外受精的不孕女性；② 行凍融胚胎移植周期；③ 移植后第14天在本中心查血清β-hCG>10 mIU/ml。排除標準：① 超聲證實多胎妊娠或多胎妊娠自然減為單胎者；② 隨訪資料不全或失訪者(失訪率0.4%)。

1.2 研究方法

1.2.1內膜準備方案 ① 自然周期：陰道超聲監(jiān)測排卵，排卵日后第5天行凍融胚胎移植，地屈孕酮10 mg×2次/日進行黃體支持；② 人工周期：月經周期第3天開始給予補佳樂或芬嗎通促進內膜生長，根據內膜情況調整藥物劑量，內膜厚度達到8～12 mm時，給予黃體酮60 mg/日肌注轉化內膜，5 d后行胚胎移植，繼續(xù)黃體支持治療。

1.2.2血清β-hCG測定 胚胎移植后第14天抽取患者外周靜脈血，采用化學發(fā)光法檢測并記錄β-hCG值[美國貝克曼公司，DXI800，Access Total β-hCG(5th IS)檢驗試劑盒]。

1.2.3妊娠結局隨訪 由本中心專人負責定期電話隨訪所有成功妊娠患者至妊娠結束(包括分娩日期、分娩孕周、妊娠合并癥和并發(fā)癥、胎兒性別和體質量等)，并記錄完整隨訪資料。

1.2.4妊娠結局及分組 孕早期妊娠結局分為生化妊娠和臨床妊娠，其中臨床妊娠包括持續(xù)妊娠、早期流產和異位妊娠(早期流產和異位妊娠屬不良妊娠結局)。

表1 FET 14 d β-hCG水平與早期妊娠結局[n(%)]

判定標準如下：生化妊娠為血清β-hCG>10 mIU/ml，但超聲檢查未見孕囊(包括宮內和宮外)者；臨床妊娠為血清β-hCG陽性且超聲檢查發(fā)現(xiàn)孕囊者；早期流產為血清β-hCG陽性且超聲提示有孕囊，但未及原始心管搏動或有搏動但于12周內胚停和自然流產者；異位妊娠為超聲或手術和病理證實孕囊位于子宮外者。妊娠中晚期結局包括晚期流產、早產、足月產、胎膜早破、妊娠期糖尿病(GDM)、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠合并甲減、產后出血、羊水過少、低出生體質量兒及巨大兒發(fā)生率，其中過期產僅有1例。

2 結果

2.1 β-hCG水平與早期妊娠結局的關系符合納入標準的孕婦共1 331人，由表1可見，隨血清β-hCG水平的增加，臨床妊娠率從7.58%逐漸增加至100%，生化妊娠率則由92.42%降至0%，間經趨勢卡方檢驗，兩者線性和線性組合值為108.893(P<0.001)；同時持續(xù)妊娠率從0%上升至79.23%，早期不良妊娠率從100%降至20.77%，間經趨勢卡方檢驗，兩者線性和線性組合值為42.351(P<0.001)；表明隨血清β-hCG值的增加，臨床妊娠率和持續(xù)妊娠率逐漸增加，生化妊娠率和不良妊娠率逐漸降低。

由ROC曲線可見(圖1、2)，血清β-hCG預測生化妊娠/臨床妊娠的臨界值為557.355 mIU/ml，ROC曲線下面積(AUC)為0.987，敏感度為0.926，特異度為0.981；預測不良妊娠/持續(xù)妊娠臨界值為2 200 mIU/ml，AUC為0.604，敏感度為0.545，特異度為0.646。

圖1 β-hCG水平與生化妊娠/臨床妊娠的ROC曲線

2.2 β-hCG水平與妊娠中晚期結局的關系隨訪至妊娠中、晚期的繼續(xù)妊娠孕婦共951例，按統(tǒng)計學的四分位法分為低β-hCG組，β-hCG≤1 514 mIU/ml；正常β-hCG組，1 514<β-hCG≤2 338 mIU/ml；正常稍高β-hCG組，2 338<β-hCG≤3 319 mIU/ml；高β-hCG組，β-hCG>3 319 mIU/ml 。各組間一般情況差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 各組患者一般情況比較

表3 各組妊娠中、晚期臨床結局比較[n(%)]

胎盤早剝、前置胎盤、妊娠合并甲減、產后出血、羊水過少因為例數(shù)少同時劃為其他組；與正常稍高β-hCG組比較：*P<0.008 3；與高β-hCG組比較：#P<0.008 3

圖2 β-hCG水平與不良妊娠/繼續(xù)妊娠的ROC曲線

由表3可見，隨血清β-hCG水平的升高，低β-hCG 組、正常β-hCG 組、正常稍高β-hCG組和高β-hCG組的妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率(10.97%、5.86%、2.52%、3.36%)及低出生體質量兒的發(fā)生率(7.02%、3.49%、1.75%、1.29%)逐漸降低，低β-hCG組與正常稍高β-hCG組、高β-hCG組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.008 3)，而新生兒平均出生體質量[(3 257.54±593.89)、(3 386.90±507.65)、(3 419.04±506.44)、(3 413.31±597.97)]則隨血清β-hCG水平的升高逐漸增加，低β-hCG組與正常稍高β-hCG組、高β-hCG組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.008 3)。各組間晚期流產、早產、足月產、分娩孕周、胎膜早破、妊娠期糖尿病(GDM)、正常出生體質量兒、巨大兒發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 血清β-hCG水平對凍融胚胎移植孕早期妊娠結局的預測價值不孕不育是一個常見的醫(yī)學和社會問題，患者常不同程度伴有焦慮、抑郁等心理障礙[3]。輔助生殖技術(ART)在給不孕患者帶來了希望的同時，也因臨床結局的不確定性加重了患者的焦慮、抑郁等不良情緒，并影響妊娠結局。因此孕早期及時準確地預測妊娠結局不僅可緩解患者的焦慮、緊張等不安情緒，還可指導醫(yī)師有選擇的加強妊娠期管理，盡早干預和預防可能出現(xiàn)的不良妊娠結局。

β-hCG是分子量36 700的糖蛋白，亞基羧基端最后24個氨基酸片段為其所特有。受精后6日滋養(yǎng)細胞開始分泌β-hCG，受精10日可自母體外周血中檢出，妊娠10周濃度達高峰，持續(xù)10日開始下降，產后2周內消失[4]，血清β-hCG是預測妊娠和早孕不良妊娠的可靠指標[5-6]。有文獻[6]報道，血清β-hCG預測生化妊娠/臨床妊娠臨界值為213.15 U/L，ROC曲線下面積(AUC)為0.917，敏感度為0.848，特異度為0.906。本研究結果顯示：胚胎解凍移植后第14天血清β-hCG預測生化妊娠/臨床妊娠臨界值為557.355 mIU/ml，ROC曲線下面積(AUC)為0.987，敏感度為0.926，特異度為0.981；預測不良妊娠/持續(xù)妊娠臨界值為2 200 mIU/ml，AUC為0.604，敏感度為0.545，特異度為0.646。一般認為，AUC<0.5沒有預測價值，0.5≤AUC<0.7具有較低的預測價值，0.7≤AUC<0.9具有中度預測價值，0.9≤AUC<1具有較高的預測價值，AUC=1預測價值最高。本研究結果表明，凍融胚胎移植后14 d血清β-hCG對生化妊娠/臨床妊娠具有高度預測價值，但對不良妊娠/持續(xù)妊娠的預測價值有限，血清β-hCG數(shù)值低于557.355 mIU/ml時提示生化妊娠的發(fā)生，可充分告知，讓患者及家屬及時復查，查找原因。若為黃體功能不全，及時正確的給予黃體支持，免疫因素引起的生化妊娠可行免疫治療，精神過度緊張的要給予心理疏導等。值得注意的是，即使血清β-hCG大于557.355 mIU/ml，甚至高于2 200 mIU/ml，仍有少數(shù)病例發(fā)生不良妊娠。

3.2 胚胎移植后第14天血清β-hCG對中、晚期妊娠結局的預測價值有文獻顯示，孕早期血清β-hCG水平對妊娠期高血壓疾病有預測價值[7-8]，兩者呈正相關；且早孕期(11～13+6周)血清β-hCG水平與小于孕齡兒(SGA)及胎兒出生體質量相關[9-11]，但上述文獻血清β-hCG檢測最早在孕10周。本研究選擇凍融胚胎移植后14 d行血清β-hCG檢測，判斷是否妊娠并探討其與妊娠結局的相關性，可以更早地預測凍融胚胎移植的臨床結局，結果顯示，血清β-hCG水平越低，妊娠期高血壓疾病發(fā)生率越高；隨著血清β-hCG值的升高，低出生體質量兒的發(fā)生率逐漸降低。血清β-hCG值較低時，低出生體質量兒的發(fā)生更高，低β-hCG組與正常稍高β-hCG組、高β-hCG組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.008 3)，并且隨血清β-hCG的升高，新生兒平均出生體質量逐漸升高，低血清β-hCG組胎兒體質量最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.008 3)，與Sirikunalai et al[9]和Barjaktarovic et al[10]的結論一致，但與 Cignini et al[11]的結論不一致。孕早期胎盤形成階段低水平β-hCG患者可能存在子宮螺旋動脈重鑄及滋養(yǎng)細胞數(shù)量不足，更容易發(fā)生血管內皮損傷和妊娠期高血壓疾病。同時，孕早期滋養(yǎng)細胞數(shù)量不足、胎盤功能相對低下時，胎兒血供不足，更容易導致胎兒體質量減少和低出生體質量兒的發(fā)生率增高。而伴隨著滋養(yǎng)細胞數(shù)量的增多和血清β-hCG水平的增高，胎兒血供增加，胎兒體質量亦明顯增加。因此，臨床對孕早期血清β-hCG值偏低的孕婦應警惕妊娠期高血壓疾病和低出生體質量兒的發(fā)生，加強孕期監(jiān)護，盡早干預，以改善母兒預后。

本研究結果同時顯示，孕早期β-hCG水平與晚期流產、早產、胎膜早破、妊娠期糖尿病、巨大兒發(fā)生率等其他妊娠并發(fā)癥間并無相關性，其結論尚需擴大樣本量進一步驗證。

綜上，凍融胚胎移植后第14天血清β-hCG水平對生化妊娠/臨床妊娠及部分中晚期妊娠結局具有高度預測價值，當血清β-hCG較低時應警惕孕晚期妊娠期高血壓疾病及低出生體質量兒的發(fā)生，盡早進行孕期干預，以改善妊娠結局。