柳亞男，李中原，王宇，李巖梅，劉瀟，胡曉紅*

本文要點(diǎn)：

純母乳喂養(yǎng)嬰兒的濕疹與母親進(jìn)食敏感食物相關(guān)，IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)多見，但在回避敏感食物后，純母乳喂養(yǎng)嬰兒濕疹仍然存在。本文檢測此類哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體的陽性率為95.6%；進(jìn)行不同程度飲食回避后，濕疹緩解率為93.0%（完全回避者93.4%、不完全回避者91.7%）。提示哺乳期母親回避敏感食物對嬰兒濕疹有防治作用，其機(jī)制可能與IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

濕疹是嬰兒時期最常見的過敏性皮膚炎癥［1］，因皮疹反復(fù)發(fā)作且伴不同程度的瘙癢，嚴(yán)重影響嬰兒睡眠質(zhì)量、生長發(fā)育及家庭的生活質(zhì)量。消化道是外源性過敏原進(jìn)入嬰兒身體最主要的途徑，食物過敏是最早表現(xiàn)出來的變態(tài)反應(yīng)癥狀［2］。因此，純母乳喂養(yǎng)嬰兒的濕疹與母親進(jìn)食敏感食物相關(guān)［3］。食物過敏的機(jī)制既包含IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過敏反應(yīng)，也包含IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏反應(yīng)，而且后者發(fā)病更隱匿，不易被察覺，更易被忽略，造成誤診和誤治。長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，母親回避了已知的過敏食物后（IgE介導(dǎo)），出生后42 d體檢的純母乳喂養(yǎng)嬰兒中濕疹并不罕見，推測部分可能與IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型食物過敏反應(yīng)有關(guān)。本文通過檢測哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體水平，科學(xué)指導(dǎo)哺乳期母親回避敏感食物，觀察其對嬰兒濕疹的防治作用，探索非藥物治療的方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取從2016年3月—2018年9月門診42 d體檢的純母乳喂養(yǎng)的濕疹患兒（均符合臨床皮膚病學(xué)關(guān)于濕疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］）。納入標(biāo)準(zhǔn)：有濕疹，嗜酸粒細(xì)胞百分比＞4%，可伴或不伴夜間哭鬧、嘔吐、腹瀉等相關(guān)癥狀；母親同意行血清食物特異性IgG抗體水平檢測并配合電話隨訪。共納入138例，作為觀察組。其中，男66例，女72例。另外隨機(jī)選取35例42 d體檢的純母乳喂養(yǎng)的無濕疹的健康嬰兒為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：無濕疹，嗜酸粒細(xì)胞百分比≤4%，無夜間哭鬧、嘔吐、腹瀉等過敏相關(guān)癥狀，其母親自愿進(jìn)行血清食物特異性IgG檢測。其中男23例，女12例。兩組嬰兒年齡相同（42 d），性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.577，P=0.059）。兩組嬰兒母親均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 取樣及檢測方法 采集42 d體檢的入組嬰兒母親靜脈血2～3 ml，分離血清，采用血清食物特異性IgG抗體檢測試劑盒（由北京賽瑞博亞科貿(mào)有限公司提供）進(jìn)行檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）微孔板技術(shù)檢測患者血清中14 種食物（蛋清/蛋黃、牛奶、蝦、大豆、小麥、大米、鱈魚、蘑菇、豬肉、雞肉、螃蟹、西紅柿、玉米、牛肉）特異性IgG抗體水平，由接受過培訓(xùn)的護(hù)士按試劑盒操作說明書進(jìn)行操作。食物IgG抗體水平判斷標(biāo)準(zhǔn)參照試劑盒操作說明書判定，標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.2.2 母親飲食干預(yù) 濕疹患兒母親根據(jù)食物IgG抗體水平分級給出以下飲食建議：0安全食用；+1輪替或忌食；+2忌食；+3嚴(yán)格忌食。哺乳期母親喂奶期間嚴(yán)格進(jìn)行“飲食管理”。方法如下：若不耐受食物種類少（≤3項(xiàng)），則所有檢測陽性食物均“忌食”處理；若不耐受食物種類多（＞3項(xiàng)且＜10項(xiàng)），則先將+2、+3陽性食物“忌食”處理，+1陽性食物“輪替”；若不耐受食物種類太多（≥10項(xiàng)），則在忌食同時改變烹調(diào)習(xí)慣或者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)；如果對某種食物忌食，則該食物成分的食品也需忌食。根據(jù)檢測結(jié)果個體化指導(dǎo)濕疹患兒的母親飲食，但對照組患兒母親不干預(yù)飲食。

1.2.3 觀察指標(biāo) 3個月后研究小組人員電話隨訪觀察組濕疹患兒濕疹改善情況，包括濕疹消失時間、有無復(fù)發(fā)等情況，有效、無效均由回訪患兒家長判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，n＜40或T＜1的四格表資料，采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體檢測結(jié)果比較

2.1.1 14種食物特異性IgG抗體檢測陽性率比較 觀察組的總陽性率為95.7%（132/138），高于對照組的82.9%（29/35），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。除了牛奶以外，其余各種食物的陽性率結(jié)果比較兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。觀察組哺乳期母親血清14種食物的陽性率分布不同，其中以蛋清/蛋黃檢測陽性率最高（75.4%），其次是牛奶（40.6%），牛肉陽性率最低（2.2%）。對照組哺乳期母親14種食物的陽性率分布不同，其中以蛋清/蛋黃檢測陽性率最高（65.7%），其次是蝦（22.9%），鱈魚（2.9%）和大米（2.9%）陽性率較低，牛肉無陽性結(jié)果。

2.1.2 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性結(jié)果分布 觀察組哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體陽性嚴(yán)重程度分布不同，其中蛋清／蛋黃的中重度比例最高（62.3%），其次為牛奶（22.4%）。對照組食物特異性IgG抗體陽性也以蛋清／蛋黃的中重度比例最高，占40.0%（見表3）。

表1 食物特異性IgG抗體水平判斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Serum food-specific IgG antibody diagnostic criteria

2.1.3 兩組哺乳期母親檢測陽性食物種數(shù)比較 觀察組全陰性率明顯低于對照組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組食物陽性食物種類最高達(dá)10項(xiàng)，對照組最高8項(xiàng)（見表4）。

2.1.4 兩組陽性結(jié)果的哺乳期母親14種食物最高陽性程度比較 觀察組和對照組14種食物最高陽性程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.621，P=0.099，見表5）。

2.2 飲食調(diào)整的療效 觀察組132例陽性結(jié)果的母親中，17例未調(diào)整飲食，115例母親哺乳期間有不同程度的飲食回避。不同程度回避飲食（完全回避飲食和不完全回避飲食總和）濕疹緩解總有效率為93.0%，其中完全回避飲食者濕疹緩解率為93.4%，不完全回避飲食者濕疹緩解率為91.7%（見表6）。濕疹平均消失時間：完全回避飲食＜不完全回避飲食＜未回避飲食。

表3 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性檢測結(jié)果分析〔n（%）〕Table 3 Analysis of positive results of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups

3 討論

全球有40%的兒童受到了過敏性疾病的困擾［5］。食物過敏作為臨床最早表現(xiàn)出來的變態(tài)反應(yīng)癥狀，嬰幼兒發(fā)病率遠(yuǎn)高于成年人，1歲左右達(dá)高峰，3歲左右開始下降［6］。資料顯示，美國兒童食物過敏發(fā)生率為6.7%［7］，日本兒童食物過敏發(fā)生率為4.5%～13.5%［8］，我國兒童食物過敏發(fā)生率為5.83%，其中38.5%的兒童有濕疹史［9］。濕疹已經(jīng)成為困擾嬰兒皮膚健康的首要疾病。臨床上常用軟化劑、保濕劑、局部外用皮質(zhì)激素和/或口服抗組胺藥物治療嬰兒濕疹；但因擔(dān)心藥物遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，這些治療方法不容易被患兒家長所接受。迫切需要探索安全可靠簡單易行的方法預(yù)防和治療嬰兒濕疹，減輕患兒的痛苦和家長的擔(dān)憂。

表5 兩組哺乳期母親陽性結(jié)果的14種食物最高陽性程度比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the highest positive levels of IgG antibodies by 14 foods in lactating mothers with positive results in both groups

表6 觀察組115例哺乳期母親飲食回避有效性分析結(jié)果〔n（%）〕Table 6 Analysis of the effectiveness of eating no foods causing food intolerance in 115 lactating mothers of infants with eczema

表2 兩組哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體陽性率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of positive rates of 14 food-specific IgG antibodies in the serum of two groups of lactating mothers

表4 兩組哺乳期母親檢測陽性食物種數(shù)結(jié)果比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of multiple positive rates of food-specific IgG antibodies in the serum of lactating mothers in two groups

濕疹易發(fā)生于敏感體質(zhì)的嬰兒，而母乳是嬰兒唯一接觸的食物。本研究顯示，濕疹嬰兒哺乳期母親血清14種食物特異性IgG抗體水平升高，總陽性率明顯高于無濕疹嬰兒的母親，提示哺乳期母親血清食物特異性IgG抗體水平升高與純母乳喂養(yǎng)嬰兒的濕疹明顯相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，主要的過敏食物是蛋清/蛋黃、牛奶、蝦、大豆等，這與陳鳳嬌［10］的研究基本一致，推測與這些食物的攝入頻率相對較高有關(guān)，同時這些食物的分子量大、蛋白免疫原性較強(qiáng)，易引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)［11-12］。濕疹患兒哺乳期母親多存在2項(xiàng)或2項(xiàng)以上陽性食物（占75.4%），且最高陽性食物達(dá)10種并存，提示食物遲發(fā)型過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為多種食物引發(fā)，較少由單一食物引起［13］。

3個月隨訪結(jié)果顯示，母親依據(jù)檢測結(jié)果回避陽性食物后，濕疹患兒癥狀緩解，且回避越徹底，濕疹癥狀消失越快，且不再發(fā)作。完全回避飲食對濕疹的緩解率高達(dá)93.4%，結(jié)果顯示回避飲食對濕疹的治療和預(yù)防效果非常明顯。文獻(xiàn)顯示進(jìn)食敏感食物母親的嬰兒比不進(jìn)食敏感食物母親的嬰兒濕疹發(fā)病率升高［14］，支持本研究結(jié)果。發(fā)生機(jī)制與哺乳期母親攝入敏感食物，血清中產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，與食物抗原形成免疫復(fù)合物大分子，隨血液循環(huán)到乳汁有關(guān)［15］，發(fā)育不成熟的嬰兒腸道無法消化乳汁中的這些大分子物質(zhì)，出現(xiàn)濕疹、腸絞痛等癥狀。母親回避敏感食物，減少了大分子免疫復(fù)合物的生成，乳汁中的營養(yǎng)物質(zhì)更易消化吸收。國內(nèi)有學(xué)者對3個月至1歲的濕疹嬰兒進(jìn)行血清食物特異性IgG抗體檢測的報道，與本研究結(jié)果相一致，都認(rèn)為濕疹與IgG抗體介導(dǎo)的遲發(fā)型食物過敏之間存在相關(guān)性［16］。本研究選擇檢測哺乳期母親血清，原因之一是母親IgG抗體通過胎盤輸送給胎兒，嬰兒出生后10～12個月才可檢出自身產(chǎn)生的IgG抗體［17］，原因之二是避免抽血給嬰兒帶來痛苦，緩解了家長的焦慮。人乳中含配方奶中無法復(fù)制的某些獨(dú)特成分，如酶類、生長因子、激素、免疫活性細(xì)胞與抗感染活性成分等［18］。有研究顯示，母乳對嬰兒體內(nèi)免疫功能有促進(jìn)作用［19］，降低IgG抗體的下降速度，有效改善嬰兒的生長發(fā)育狀態(tài)。WHO提倡母乳喂養(yǎng)（包括早產(chǎn)兒），即純母乳喂養(yǎng)嬰兒至少6個月，且可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至 2歲［20］。純母乳喂養(yǎng)對于母親和4～6個月內(nèi)的嬰兒好處無可比擬，但并不能防止食物過敏或減少過敏性濕疹［21］，食物致敏是純母乳喂養(yǎng)嬰兒濕疹的主要風(fēng)險因素［22-23］。因此，濕疹患兒母親通過飲食管理，回避敏感食物，更有利于嬰幼兒的生長發(fā)育。

食物過敏是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，分為IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)和由IgE、非IgE共同介導(dǎo)的混合型。IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)因其特點(diǎn)為快速發(fā)生、快速出現(xiàn)全身癥狀、快速被識別，可自行回避。本研究中，濕疹嬰兒的哺乳期母親均已經(jīng)自然回避該類敏感的食物過敏原。非IgE介導(dǎo)的食物變態(tài)反應(yīng)機(jī)制尚不清楚，涉及IgG、免疫復(fù)合物及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)等多種機(jī)制［2］。但臨床上缺乏診斷非IgE介導(dǎo)的食物過敏的有效手段，現(xiàn)有學(xué)者建議采用特異性班貼試驗(yàn)識別非IgE引起的食物過敏，這不失為一個防止臨床醫(yī)生誤判的好方法，但對嬰兒來講不易執(zhí)行。IgG介導(dǎo)的遲發(fā)型食物變態(tài)反應(yīng)研究較少［13］，其臨床意義尚未達(dá)成共識。目前認(rèn)為可由多種食物引發(fā)，攝入食物后24 h或數(shù)天出現(xiàn)癥狀，病因隱蔽，癥狀沒有特異性，患者自我察覺和醫(yī)生診斷難度較高，與食物之間的因果關(guān)系常被忽視，需借助實(shí)驗(yàn)室檢查幫助確診，但其引起的過敏反應(yīng)會影響全身各系統(tǒng)。其中，皮膚是機(jī)體最大的免疫器官，各種變態(tài)免疫反應(yīng)均可在皮膚上有所表現(xiàn)［24］。敏感食物進(jìn)入消化道后，不能被消化至氨基酸、甘油和單糖水平，轉(zhuǎn)化為能量提供人體所需，而以多肽或其他分子形式進(jìn)入腸道，被機(jī)體誤作外來物質(zhì)，發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生食物特異性IgG抗體，形成免疫復(fù)合物大分子，隨血液循環(huán)到全身，引起胃腸道及全身炎性反應(yīng)［25］。血清食物特異性IgG抗體水平達(dá)到一定程度前不會引起明顯癥狀或疾病，表現(xiàn)隱匿，如不能及時改變飲食結(jié)構(gòu)，IgG抗體長期積累導(dǎo)致免疫系統(tǒng)超負(fù)荷，最終導(dǎo)致各種慢性癥狀［26-27］。嬰兒腸道黏膜結(jié)構(gòu)和免疫功能發(fā)育不成熟，IgG抗體介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于大兒童和成年人，其臨床癥狀也異于大兒童和成年人，主要表現(xiàn)為濕疹和胃腸道癥狀（如腹瀉、腸絞痛），造成嬰兒情緒煩躁、難以入眠，甚至營養(yǎng)吸收障礙。國內(nèi)一些臨床研究顯示，血清食物特異性IgG抗體水平與過敏性疾病的發(fā)生有明顯關(guān)系［28-29］。因此，檢測血清食物特異性IgG抗體有助于明確部分敏感食物，彌補(bǔ)僅做IgE抗體檢測造成的遺漏［30］。國內(nèi)外食物過敏的專家共識和指南顯示以血清食物特異性IgG抗體作為診斷食物過敏的指標(biāo)證據(jù)不足［31-33］，提出血清食物特異性IgG抗體的存在僅反映了機(jī)體暴露于相應(yīng)的食物的生理反應(yīng)，不能代表食物過敏或者食物不耐受［34］。我們大量的臨床現(xiàn)象以及近年的臨床研究均顯示IgG升高確實(shí)與食物敏感皮膚癥狀相關(guān)。我國《食物過敏相關(guān)消化道疾病診斷與管理專家共識》［35］認(rèn)為，食物相關(guān)的腸道疾病中，大多數(shù)是非IgE介導(dǎo)或混合介導(dǎo)，如口腔過敏綜合征、食物蛋白誘導(dǎo)的腸病、食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征、食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎、乳糜瀉等，研究組認(rèn)為可能與IgG抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，需要進(jìn)一步科學(xué)研究證實(shí)。盡管血清食物特異性IgG抗體水平的診斷價值存在爭議，因?yàn)橐罁?jù)檢測結(jié)果回避問題食物有明顯療效［29］，臨床仍在廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果也顯示有效［32］。相反，目前仍有臨床醫(yī)生使用回避八大類敏感食物來治療臨床上診斷不清的過敏癥狀，這樣缺乏科學(xué)依據(jù)的方法是不可取的，更容易造成營養(yǎng)不良，影響患兒的生長發(fā)育。建議依據(jù)血清食物特異性IgG抗體檢測結(jié)果，個體化、科學(xué)指導(dǎo)母親飲食，一定時間內(nèi)盡量少食或忌食相關(guān)食物，避免讓不適宜的食物持續(xù)對機(jī)體造成不良影響，從而減少藥物治療和外科干預(yù)的必要，保障兒童健康成長。

由于本研究采取電話隨訪，研究的局限性導(dǎo)致不能實(shí)時跟蹤患兒情況，濕疹具體消失的時間均由患兒家長提供，因此可能存在少許誤差。7.0%的患兒家屬不認(rèn)為飲食調(diào)整對濕疹的緩解是有效的，6例患兒母親結(jié)果顯示全陰性，原因可能與本研究僅檢測14種類食物有關(guān)，也可能是其他非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)；健康嬰兒母親不能有效配合，臨床收集較困難，對照組僅有35例，樣本量偏少，尚待今后擴(kuò)大樣本數(shù)量來做進(jìn)一步觀察分析。

綜上所述，本研究部分解決了困擾家長的嬰兒濕疹，用簡單易行的方法防治嬰兒濕疹取得了效果，但是食物過敏的機(jī)制未完全闡明，高水平的食物特異性IgG抗體參與食物過敏的免疫反應(yīng)，在食物過敏免疫機(jī)制中承擔(dān)的角色均有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：柳亞男、胡曉紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、結(jié)果的分析與解釋，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李中原、王宇、李巖梅、胡曉紅進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集、電話隨訪；劉瀟對入組母親行食物特異性IgG檢測；柳亞男負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文撰寫；胡曉紅進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。