楊娟 王強(qiáng) 勞海燕 劉曉琦

摘 要 目的： 探討臨床藥師在抗凝藥物治療管理中的作用。方法： 通過血常規(guī)（肝素鈉為抗凝劑）和血小板聚集功能檢測(cè)等方法，臨床藥師分析和判斷1例抗凝門診患者為EDTA誘導(dǎo)的假性血小板減少老年房顫后，結(jié)合不同抗凝藥物特點(diǎn)、房顫抗凝相關(guān)研究進(jìn)展，為其制定了個(gè)體化的抗凝方案。結(jié)果： 患者順利啟動(dòng)抗凝治療，1月后隨訪未發(fā)生出血事件。結(jié)論： 臨床藥師通過自身的專業(yè)特長，能為患者制定安全有效的抗凝方案，在抗凝藥物治療管理中發(fā)揮積極作用。

關(guān)鍵詞 房顫 血小板減少 EDTA 臨床藥師 華法林

中圖分類號(hào)：R973.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）21-0058-04

Pharmacy practice for an atrial fibrillation patient with previous thrombocytopenia in pharmacist anticoagulation outpatient

YANG Juan1，2*，WANG Qiang1，LAO Haiyan2，LIU Xiaoqi2

（Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Zaoyang City， Hubei Zaoyang 441200， China； 2. Department of Pharmacy， Guangdong General Hospital， Guangdong Academy of Medical Sciences， Guangzhou 510080， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the management of anticoagulant therapy. Methods： Clinical pharmacists developed personalized anticoagulation programs for an atrial fibrillation elderly patient with EDTA-induced pseudo-thrombocytopenia （EDTA-PTCP） according to different anticoagulant drugs traits， research progresses in anticoagulation related to atrial fibrillation and careful analysis of patient condition. Results： The patient started anticoagulation therapy successfully and no bleeding was found by follow-up a month later. Conclusion： Clinical pharmacists can develop safe and effective anticoagulant programs for patients through their own professional expertise and play an active role in the management of anticoagulant drugs.

KEy WORDS atrial fibrillation； thrombocytopenia； EDTA； clinical pharmacists； warfarin

腦卒中等血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫（atrial fibrillation，AF）患者致死致殘的主要原因，在非瓣膜性房顫（NAVF）患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率（約5%）是非房顫患者的2～7倍[1]，且隨年齡增長而上升，80～89歲的年發(fā)生率高達(dá)23.5%[2]。合理的抗凝治療是預(yù)防房顫相關(guān)腦卒中的有效措施，但同時(shí)亦將增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此是否進(jìn)行抗凝治療需充分評(píng)估其獲益及風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹1例就診于藥師抗凝門診的既往血小板減少的老年房顫患者，旨在分析患者血小板減少是否為乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）誘導(dǎo)的假性血小板減少（EDTA-PTCP），目前血小板聚集功能是否恢復(fù)正常和抗凝方案的選擇，希望為廣大臨床藥師在此類患者的治療過程中提供新的思路。

1 病例資料

患者，男，85歲，因“發(fā)現(xiàn)房顫7年”于2017-07-07就診。患者2010年于我院診斷為風(fēng)濕性心臟病、輕度二尖瓣狹窄，房顫，因單次血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)（PLT）低（11.4×109/L）而未予抗栓治療；2011年確診為血小板減少癥（PLT最低19×109/L）后多次查因未果；近4年來反復(fù)用肝素鈉抗凝管進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)示PLT正常，而EDTA管仍低，今為咨詢其房顫能否使用抗凝藥而就診。既往史：高血壓病史37年，血壓最高150/110 mmHg，近1月服用安博諾（150 mg/12.5 mg）qd降壓，血壓控制可；風(fēng)濕性心臟病、房顫7年，血小板減少病史6年，期間不規(guī)律服用阿司匹林腸溶片100 mg/次qd；否認(rèn)腎功能不全、腦梗死病史；無吸煙、飲酒史。

診斷：風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄（輕度）；心房顫動(dòng)；血小板減少（？）；高血壓1級(jí)（中危）。

體格檢查：脈搏70次/min，血壓150/90 mmHg。神清，口唇無紫紺，心率 85次/min，心律絕對(duì)不齊；全身皮膚無瘀點(diǎn)、瘀斑，雙下肢無水腫。

輔助檢查：血常規(guī)（肝素鈉作為抗凝劑）：2014-02-18、2014-07-07、2015-01-09測(cè)得的PLT（×109/L）分別為127、118、101。

治療經(jīng)過：2017-07-07檢測(cè)內(nèi)、外源性途徑凝血因子、易栓癥、肝腎功能指標(biāo)均正常，血常規(guī)：肝素鈉管、EDTA管PLT分別為228×109/L和96×109/L；心電圖：房顫；心臟彩超：風(fēng)濕性心臟病，輕度二尖瓣狹窄，左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：60%；停用阿司匹林前、1周后血小板功能檢測(cè)中血小板最大聚集率分別為28%、72%（參考范圍69%～88%）；2017-07-24查國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.11，藥師建議患者予華法林1.5 mg po qn啟動(dòng)抗凝，囑3 d后回院復(fù)查。2017-07-27查INR 1.72，繼續(xù)當(dāng)前抗凝方案。

2 分析討論

阿司匹林預(yù)防房顫患者發(fā)生腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如華法林，國內(nèi)外指南[3-4]均建議血栓栓塞危險(xiǎn)較高的房顫患者口服抗凝藥以預(yù)防血栓栓塞性事件?；颊邽镹AVF，CHA2DS2-VASc評(píng)分3分，為卒中高危，應(yīng)啟動(dòng)抗凝治療；但患者近6年因血小板減少而不規(guī)律予阿司匹林抗血小板，但近4年肝素鈉抗凝管血小板計(jì)數(shù)已示正常，目前是否啟動(dòng)及如何抗凝，藥師需綜合評(píng)估患者既往血小板減少是否為EDTA抗凝劑引起的檢驗(yàn)誤差及目前血小板功能是否正常等問題。

2.1 血小板減少的原因

EDTA-K2是血常規(guī)檢驗(yàn)的最常用抗凝劑，通過與血液中凝血因子鈣離子結(jié)合形成螯合物而阻止血液凝固，但其偶爾可導(dǎo)致血小板凝集，因此可能發(fā)生EDTAPTCP，有研究[5]示其發(fā)生率約為0.09%～0.21%。相關(guān)研究[6-7]表明改用其他抗凝劑，如肝素鈉和枸櫞酸鈉，重新進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)檢查是解決EDTA-PTCP的常用方法?；颊?010年血常規(guī)提示PLT減少以來反復(fù)查因未果，既往無風(fēng)濕免疫疾病、肝病等可能引起血小板減少的疾病，也未服用引起血小板減少的藥物且藥物性血小板減少停藥后血小板一般能升至正常水平，即使在服用阿司匹林期間也無出血表現(xiàn)的癥狀，復(fù)查肝素管PLT正常。因此綜合考慮其由EDTA-K2抗凝劑引發(fā)的血小板假性減少的可能性大。

2.2 血小板聚集功能是否恢復(fù)正常

血小板聚集是血小板參與止血和血栓形成的重要環(huán)節(jié)，光比濁法（LAT）血小板聚集功能檢測(cè)是評(píng)價(jià)血小板聚集功能的金標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)指南[8]建議停用阿司匹林后血小板功能恢復(fù)正常需要7～10 d，但也有研究[9-10]顯示僅需4 d，因此藥師建議患者停用阿司匹林7 d后重測(cè)血小板聚集功能，結(jié)果示血小板最大聚集率恢復(fù)正常，由此說明患者目前血小板聚集功能正常。

2.3 抗凝藥物的選擇

2.3.1 華法林vs新型口服抗凝藥（NOAC）

華法林、NOAC（用于NAAF患者血栓栓塞預(yù)防，獲得我國CFDA批準(zhǔn)的僅有利伐沙班、達(dá)比加群）是目前臨床常用的口服抗凝藥，均可有效預(yù)防NAAF患者卒中發(fā)生。華法林是抗凝治療的基石，具有作用時(shí)間長、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。NOACs用于房顫患者抗凝治療的有效性及安全性不劣于華法林（包括中國人群的亞組分析），甚至優(yōu)于華法林的結(jié)果也被大型研究[11-12]所證實(shí)。因NOAC不需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、起效快、受食物藥物影響少等較華法林優(yōu)勢(shì)而使其在臨床中的應(yīng)用逐步增多。但是，針對(duì)80歲以上患者（特別是中國人群）使用NOACs的安全性和有效性研究相對(duì)華法林仍較少。另外，出血監(jiān)測(cè)及拮抗劑方面，華法林可通過INR監(jiān)測(cè)和維生素K1有效拮抗，而NOAC目前尚缺乏準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)指標(biāo)且無有效的拮抗劑（僅有的達(dá)比加群酯特異性拮抗劑idarucizumab被美國批準(zhǔn)上市但未在國內(nèi)上市）[13]。此外，從經(jīng)濟(jì)學(xué)來看，與華法林相比，NOAC預(yù)防NAVF不具備成本效果分析優(yōu)勢(shì)[14]。因此綜合考慮后，藥師選擇給予本例85歲老年患者以華法林作為初始抗凝。由于種族和體重差異，我國人群達(dá)到INR目標(biāo)值所需的華法林劑量可能低于歐美國家患者，中國指南[15]建議國人的初始劑量為1～3 mg；老年人因組織器官功能生理性衰退，華法林清除減少，初始劑量可適當(dāng)降低，因此予以1.5 mg華法林開始服用。指南推薦華法林最佳抗凝強(qiáng)度為INR 2～3，此時(shí)患者抗凝效果好而出血風(fēng)險(xiǎn)低。但也有國內(nèi)研究[16-18]顯示，INR保持在1.6～2.5、1.6～2.0、1.8～2.5均可有效預(yù)防NAVF患者血栓栓塞事件并降低和避免出血并發(fā)癥，所以結(jié)合患者既往有血小板減少病史且已85歲高齡，HALS-BLED評(píng)分2分，藥師將INR的調(diào)整目標(biāo)設(shè)定為1.8～2.5，并囑患者定期監(jiān)測(cè)PLT計(jì)數(shù)，避免PLT減少。同時(shí)，為提高患者抗凝控制質(zhì)量，藥師對(duì)患者進(jìn)行華法林相關(guān)用藥教育（包括INR的監(jiān)測(cè)周期、出血反應(yīng)的觀察等）并建議其3 d后回院復(fù)查。1個(gè)月后對(duì)其隨訪，患者一般情況良好，未發(fā)生出血反應(yīng)。

2.3.2 NOAC的選擇

隨著年齡增長，患者后期若因行動(dòng)不便等原因而無法對(duì)華法林的有效性和安全性進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，或依從性較好而TTR控制不佳，也可更換為NOAC，這也符合指南和相關(guān)研究[3，19-23]的推薦。但為保證患者安全有效用藥，需相應(yīng)調(diào)整藥物劑量，如利伐沙班10 mg qd或達(dá)比加群110 mg bid。另外，NOAC半衰期較短，為保證有效性患者需具備良好的依從性和用藥連續(xù)性。研究[24]顯示達(dá)比加群的用藥連續(xù)性明顯低于利伐沙班（36.4% vs 31.9%，P<0.001），這與用藥頻次、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)有效性和安全性均相關(guān)。而藥物代謝特別是腎功能是影響有效性和安全性的重要因素，二者相比，利伐沙班較達(dá)比加群受腎功能影響較小[利伐沙班的腎臟代謝率低于達(dá)比加群（33% vs 80%），二者分別避免用于eGFR小于15和30 ml/min的腎功能不全患者]；因此，當(dāng)特殊人群（如高齡老年患者）應(yīng)用NOAC時(shí)，若懷疑出血風(fēng)險(xiǎn)升高或出現(xiàn)輕微出血時(shí)，可將APTT、PT血藥濃度谷值時(shí)升高不超過正常值上限的2倍分別作為達(dá)比加群、利伐沙班使用者的安全性指標(biāo)之一[25]?；颊呒韧匆?guī)律服用阿司匹林，提示其依從性欠佳；最后，綜合上述因素，若患者后期予更換為NOAC，藥師建議可應(yīng)用利伐沙班10 mg qd或根據(jù)情況調(diào)整劑量，必要時(shí)可將PT作為其安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)并定期監(jiān)測(cè)腎功能。

3 總結(jié)與體會(huì)

本例85歲房顫伴既往血小板減少的患者，為咨詢其能否及如何啟動(dòng)抗凝方案而就診于藥師門診。藥師利用各種檢測(cè)方法確定患者為EDTA誘導(dǎo)的假性血小板減少后，結(jié)合患者情況和各種抗凝藥物特征為患者制定了個(gè)體化的抗凝方案，并取得了良好的治療效果。各種因素均可對(duì)房顫患者進(jìn)行抗凝治療造成治療矛盾，而血小板減少、高齡又是諸多因素中較常見的兩種。針對(duì)此例少見的EDTA-PTCP患者，提示藥師在對(duì)自身專業(yè)了解的基礎(chǔ)上，還需加強(qiáng)對(duì)相關(guān)學(xué)科的掌握和理解，如常見導(dǎo)致血小板減少的原因，特別是藥源性血小板減少的常見藥物；而對(duì)于80歲以上老年房顫患者，在傳統(tǒng)抗凝藥和NOAC之間如何選擇，目前尚沒有指南指引，因此藥師可利用自己的專業(yè)特長，積極查閱文獻(xiàn)，及時(shí)跟進(jìn)房顫卒中預(yù)防抗凝藥物最新研究進(jìn)展，為抗凝患者答疑解惑；通過對(duì)患者進(jìn)行華法林用藥教育，提醒患者定期檢測(cè)，從而提高患者抗凝治療的效果，在抗凝藥物治療管理中發(fā)揮臨床藥師應(yīng)有的積極作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 黃從新， 張澍， 黃德嘉， 等. 心房顫動(dòng)： 目前的認(rèn)識(shí)和治療建議——2015[J]. 中華心律失常學(xué)雜志， 2015， 19（5）： 321-384.

[2] 楊躍進(jìn)， 華偉. 阜外心血管內(nèi)科手冊(cè)（第2版）[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2016： 330.

[3] Kirchhof P， Benussi S， Kotecha D， et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J]. Rev Esp Cardiol （Engl Ed）， 2017， 70（1）： 50.

[4] 張澎， 楊艷敏， 黃從新， 等. 中國心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防規(guī)范（2017）[J]. 中華心律失常學(xué)雜志， 2018， 22（1）： 17-30.

[5] 甘強(qiáng)， 李娜， 張華， 等. EDTA依賴性血小板減少6例分析及糾正[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 38（13）： 1870-1871.

[6] 王威. 多種抗凝條件下血小板假性減少1例報(bào)道[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 35（21）： 3006-3007.

[7] 劉惠蘭， 黃美群， 陳漢紅， 等. EDTA-K2抗凝劑引發(fā)的血小板假性減少原因的探討[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 33（7）： 879-880.

[8] Schlitt A， Jambor C， Spannagl M， et al. The perioperative management of treatment with anticoagulants and platelet aggregation inhibitors[J]. Dtsch Arztebl Int， 2013， 110（31/32）： 525-532.

[9] Lee J， Kim JK， Kim JH， et al. Recovery time of platelet function after aspirin withdrawal[J]. Curr Ther Res Clin Exp， 2014， 76： 26-31.

[10] 徐卓文， 陳新軍， 李偉章， 等. 阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板聚集的時(shí)效[J]. 江蘇醫(yī)藥， 2016， 42（2）： 145-147.

[11] Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New Engl J Med， 2009， 361（12）： 1139-1151.

[12] Patel MR， Mahaffey KW， Garg J， et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med， 2011， 365（10）： 883-891.

[13] 薛蒙， 周建中. 新型口服抗凝藥特異性拮抗劑研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)與臨床研究， 2017， 25（3）： 227-231.

[14] 吳玥， 馮靜， 彭燕， 等. 新型抗凝藥與華法林用于非瓣膜性房顫患者卒中防治的成本效果分析[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2016， 36（12）： 1003-1007.

[15] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì). 華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2013， 52 （1）： 76-82.

[16] Chen KP， Huang CX， Huang DJ， et al. Anticoagulation therapy in Chinese patients with non-valvular atrial fibrillation： a prospective， multi-center， randomized， controlled study[J]. Chin Med J （Engl）， 2012， 125（24）： 4355-4360.

[17] 沈黎， 孫偉輝， 張東偉， 等. 不同抗凝強(qiáng)度華法林治療非瓣膜性房顫的安全性及缺血性腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素評(píng)估[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2016， 33（6）： 818-822.

[18] 曾穎， 袁進(jìn)， 李小芳， 等. 心血管門診患者華法林抗凝治療現(xiàn)狀調(diào)研分析[J]. 嶺南心血管病雜志， 2017， 23（5）： 566-570.

[19] Halperin JL， Hankey GJ， Wojdyla DM， et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the ROCKET AF Trial[J]. Circulation， 2014， 130（2）： 138-146.

[20] Bando S， Nishikado A， Hiura N， et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in extreme elderly patients with atrial fibrillation： Analysis of the Shikoku Rivaroxaban Registry Trial （SRRT）[J]. J Cardiol， 2018， 71（2）： 197-201.

[21] Lauw MN， Eikelboom JW， Coppens M， et al. Effects of dabigatran according to age in atrial fibrillation[J]. Heart， 2017， 103（13）： 1015-1023.

[22] Coleman CI， Weeda ER， Nguyen E， et al. Effectiveness and safety of rivaroxaban vs warfarin in patients 80+ years of age with non-valvular atrial fibrillation[J]. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes， 2018， 4（4）： 328-329.

[23] Chan PH， Huang D， Hai JJ， et al. Stroke prevention using dabigatran in elderly Chinese patients with atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm， 2016， 13（2）： 366-373.

[24] Jackevicius CA， Tsadok MA， Essebag V， et al. Early nonpersistence with dabigatran and rivaroxaban in patients with atrial fibrillation[J]. Heart， 2017， 103（17）： 1331-1338.

[25] 趙瑞驊， 李小明， 馬英， 等. 高齡老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥抗凝治療有效性及安全性評(píng)價(jià)研究[J]. 中國藥物與臨床， 2017， 17（6）： 805-809.