王瑤瑤，汪英男，潘巍巍

(1.包頭醫(yī)學(xué)院2017級(jí)碩士研究生，內(nèi)蒙古包頭 014060；2.烏蘭察布市中心醫(yī)院老年病科；3.嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)生物實(shí)驗(yàn)室)

血管生成是通過(guò)先前存在的血管萌芽和發(fā)芽進(jìn)入無(wú)血管區(qū)域而形成新血管的過(guò)程[1-4]。血管生成生長(zhǎng)的階段包括基底膜的降解、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖形成血管發(fā)芽、管的形成、以及周邊細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞的募集，以形成成熟的血管[3，5-6]。血管生成發(fā)生在胚胎時(shí)期，月經(jīng)和包括腫瘤生長(zhǎng)的病理過(guò)程[2,5-7]。重塑在血管生成中很常見(jiàn)，包括血管的生長(zhǎng)和消退，以適應(yīng)組織的需要。血管的直徑和厚度取決于局部組織的需要，通常始于原始管的神經(jīng)叢，其被修改以形成更復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)在成熟組織中。血管網(wǎng)絡(luò)的重塑或消退過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡明顯增加[3],其對(duì)血管的形成和維持非常重要，否則可能會(huì)出現(xiàn)病理，如腫瘤的發(fā)展。有許多血管生成生長(zhǎng)因子可阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并刺激增殖以優(yōu)化血管生長(zhǎng)。調(diào)節(jié)血管生成的生長(zhǎng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，血管生成素-1(Ang-1)，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( bFGF)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)。促血管生成因子促進(jìn)毛細(xì)血管向分泌生長(zhǎng)因子的腫瘤發(fā)芽，從而使該區(qū)域血管化，抗血管生成因子包括血小板反應(yīng)蛋白-1，血管抑制素和內(nèi)皮抑素等[5,7-8]，并且它們抑制血管細(xì)胞募集和脈管系統(tǒng)的生長(zhǎng)。本文就Wnt信號(hào)通路和SFRPs在腫瘤血管重建中如何發(fā)揮作用做一概述。

1 Wnt信號(hào)通路的組成

Wnt信號(hào)通路具有高度同源性，由細(xì)胞外蛋白(Wnt)、跨膜受體(Frz)及輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(lipoprotein receptor-related proteins 5 or 6 ，LRP5/6)、胞質(zhì)蛋白13-catenin、散亂蛋白(DVL)、結(jié)腸腺瘤樣息肉病蛋白(APC)、糖原合成酶激酶(GSK)-3p、軸蛋白 (Axin)及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(LEF)等構(gòu)成[9]。 Wnt蛋白和受體結(jié)合后可通過(guò)依賴β-catenin經(jīng)典通路和不依賴β-catenin非經(jīng)典通路激活[10]。非經(jīng)典通路又可以分為Wnt/Ca2+(the Wnt/calcium)和Wnt/PCP (the Wnt/planar cell polarity pathway)[11]。另外，Wnt的拮抗劑包括有分泌卷曲蛋白相關(guān)家族(secreted frizzled-related protein family ，SFRPs)，DKK(Dickkopf)，Wnt 抑制因子(the Wnt inhibitory-factors，WIFs)和Cerebus類(lèi)型[12]。

2 SFRPs的結(jié)構(gòu)和功能

SFRPs蛋白家族有8個(gè)成員，即SFRP1、2、3、4、5，Sizzle，Sizzle2、Cresent[13]。

SFRP基因編碼一種分泌性蛋白，有大約有3000多個(gè)氨基酸殘基，由N末端的半胱氨酸富集區(qū)CRD(該區(qū)域與Wnt受體frizzled蛋白CRD區(qū)域高度相似)和C末端netrin樣結(jié)構(gòu)域(netrin-like domain,NTR)組成。SFRPs是Wnt信號(hào)通路的下游基因，對(duì)Wnt信號(hào)通路具有抑制劑作用，Wnt配體是一種富含半胱氨酸的疏水糖蛋白，目前已知有19種哺乳動(dòng)物的Wnt配體。由于SFRP與Wnt的配體的N末端具有相似性，因此SFRPs會(huì)很快識(shí)別并對(duì)Wnt進(jìn)行調(diào)節(jié)。SFRPs通過(guò)阻斷Wnt和接收蛋白復(fù)合物結(jié)合從而拮抗Wnt通路，因此，SFRPs可以作為Wnt受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。另一方面，SFRPs可能作為Wnt蛋白的載體，可以擴(kuò)大Wnt信號(hào)通路的范圍并且通過(guò)模擬Wnt配體增強(qiáng)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)[13]。

3 Wnt信號(hào)通路在腫瘤血管重建中的作用

血管重建對(duì)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。研究表明，很多因素通過(guò)抑制上皮細(xì)胞的凋亡刺激血管的形成。血管重建受很多因子影響，如內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素-1、纖維細(xì)胞等[5]。最新的研究表明，在正常和病理?xiàng)l件下，典型和非典型Wnt信號(hào)通路都與多種器官和腫瘤的血管生成有關(guān)。經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路都可以通過(guò)調(diào)控R-spondin3和Fzd7影響血管上皮細(xì)胞[14-15]。Wnt/β-catenin信號(hào)通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控血管生成相關(guān)的VEGF表達(dá)[16]。VEGF是由間充質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞以旁分泌方式產(chǎn)生和分泌的,它是內(nèi)皮細(xì)胞的有效促分裂原和化學(xué)誘導(dǎo)物,Wnt信號(hào)通路中的突變導(dǎo)致VEGF的上調(diào)，VEGF可誘導(dǎo)惡性細(xì)胞新生血管形成，并在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加。此外，VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞增殖，遷移和存活的刺激因子，在生理和病理血管生成中具有重要作用[17-18]。VEGF激活的內(nèi)皮細(xì)胞也被證明可以增加促血管生成蛋白MMPs的表達(dá)[19-20]。此外，β-catenin/TCF 復(fù)合體也調(diào)控interleukin-8 和基質(zhì)金屬酶蛋白( matrix metalloproteinases，MMPs)表達(dá)，這些蛋白可以驅(qū)動(dòng)或調(diào)控血管生成[21-22]。MMP通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解和重塑，通過(guò)促進(jìn)新血管的萌芽和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。促血管生成蛋白MMP-7在癌癥轉(zhuǎn)移中起重要作用，研究表明MMP-7相比正常組織在侵襲性癌癥中表達(dá)上調(diào)[23]。研究表明，MMP抑制劑可以通過(guò)加速內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成[24]。此外，抑制Wnt /β-catenin信號(hào)通路的激活，可以抑制胃癌細(xì)胞的遷移，侵襲和血管生成[25]。而且研究表明，Wnt /β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)了CRC(結(jié)直腸癌)細(xì)胞的侵襲和凋亡，體外遷移，皮下腫瘤生長(zhǎng)，血管生成和肝臟體內(nèi)轉(zhuǎn)移[26]。 Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路通過(guò)調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)從而影響腫瘤血管生成和重建。因此，揭示W(wǎng)nt信號(hào)通路如何的作用及其通過(guò)影響與其他分子信號(hào)通路途徑在從而介導(dǎo)血管生成作用對(duì)于腫瘤治療及腫瘤分子靶向研究具有重要作用。

4 SFRPs在腫瘤血管重建中的作用

血管生成是新毛細(xì)血管的生長(zhǎng)，是實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的重要組成部分[27]。不僅Wnt信號(hào)通路影響著血管的重建，而且Wnt通路的下游基因SFRPs也影響著血管的重建。 SFRP2屬于分泌的卷曲相關(guān)蛋白的大家族，其與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)相關(guān)。研究表明SFRP2是Wnt-β連環(huán)蛋白途徑的抑制劑[28]。有研究就表明SFRP2在腫瘤中促進(jìn)血管的生成，他們的體外實(shí)驗(yàn)表明SFRP2可以誘導(dǎo)遷移，抗凋亡和管形成，而這是新血管形成所必需的重要細(xì)胞過(guò)程。并且評(píng)估了非經(jīng)典Wnt / Ca2+ 途徑在SFRP2誘導(dǎo)的血管生成中的作用。當(dāng)非經(jīng)典Wnt / Ca2 +途徑被激活時(shí)，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶使細(xì)胞質(zhì)中的NFAT磷酸化，使NFAT易位到細(xì)胞核中并充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子[29]。表明SFRP2通過(guò)Wnt / Ca2 +途徑發(fā)信號(hào)并在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)NFAT核轉(zhuǎn)位。這進(jìn)一步支持了NFAT在SFRP2刺激的管形成中的作用[30]。有研究表示SFRP-1可以與內(nèi)皮細(xì)胞上的Wri受體Frizzled 4和7相互作用，以轉(zhuǎn)導(dǎo)下游至需要與GSK-3協(xié)同作用的Rac-1的活性。SFRP-1在內(nèi)皮細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)特異性地逆轉(zhuǎn)了GSK-3的失活，并且增加了小鼠后肢缺血誘導(dǎo)的血管生成中的新血管形成。該研究說(shuō)明了SFRP-1涉及GSK-3的調(diào)節(jié)途徑和Rac-1在內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞骨架重組和新血管形成中的作用[31]。但是關(guān)于SFRPs在血管重建方面的研究甚少，機(jī)制不是十分明了，期待在這方面可以有更深入的研究。

5 展望

Wnt信號(hào)通路作為一種既影響基因表達(dá)，又影響血管重建受到了極大的關(guān)注，血管的重建在腫瘤中具有重要作用，而Wnt信號(hào)通路及其下游基因SFRPs在血管重建方面有著非常大的潛力，期待未來(lái)在這一方面有著更加深入、全面的研究，為廣大腫瘤患者帶來(lái)巨大福音。