鄧煒 吳正昊 母長明 金方,,3,*

(1 廣州健康元呼吸藥物工程技術(shù)有限公司，廣州 510530；2 上海方予健康醫(yī)藥科技有限公司，上海 201203；3 廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510120)

氨基糖苷類抗生素是全球較早應(yīng)用于細(xì)菌性感染的抗生素。與其他抗生素一樣，氨基糖苷類抗生素也是某種微生物為對(duì)抗同一環(huán)境中其他微生物而產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。氨基糖苷類藥物為靜止期殺菌性抗菌藥物，屬于濃度依賴性殺菌藥物，且具有較長的“抗生素后效應(yīng)”。該類抗生素通過直接干擾細(xì)菌蛋白合成并破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性而發(fā)揮廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌有較好的抗菌活性，并對(duì)革蘭陽性球菌也有一定的選擇性活性，且亦能有效抑制結(jié)核菌的繁殖。

傳統(tǒng)的氨基糖苷類抗生素通常采用靜脈注射，由于藥物在體內(nèi)的高暴露量，這種系統(tǒng)給藥方式存在較強(qiáng)的毒副作用。主要表現(xiàn)為耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯，其中，腎毒性與耳毒性與氨基糖苷類抗生素有著密切的聯(lián)系，并且發(fā)生率高。據(jù)報(bào)道，氨基糖苷類抗生素引起腎毒性的概率介于1.7%～58%之間[1]，而引起耳毒性的概率，如卡那霉素則高達(dá)16%。氨基糖苷類抗生素所造成的耳蝸毛細(xì)胞損害不可逆，一旦發(fā)生聽力損害，則常為持久性的，其對(duì)高頻聽力的影響尤為嚴(yán)重，最嚴(yán)重者各音頻聽力均喪失，從而導(dǎo)致永久性耳聾。有藥理研究表明，當(dāng)妥布霉素峰濃度大于12μg/mL或谷濃度大于2μg/mL時(shí)，可出現(xiàn)腎或聽神經(jīng)的毒性反應(yīng)[2]。

因此，在氨基糖苷類抗生素的靜脈給藥方式難以避免在臨床治療中出現(xiàn)顯著的毒副作用問題的情況下，氨基糖苷類抗生素的局部給藥新劑型成為了目前研究的熱點(diǎn)所在，其局部的藥物遞送可以在保證高治療效果的同時(shí)，降低藥物的系統(tǒng)暴露量，從而降低毒性。且由于氨基糖苷類抗生素屬于濃度依賴性殺菌藥物，該類抗生素局部應(yīng)用藥物濃度高，在提高療效的同時(shí)亦可有效降低細(xì)菌耐藥率。

1 氨基糖苷類抗生素的臨床應(yīng)用

氨基糖苷類抗生素自20世紀(jì)50年代初上市后很快成為國際抗生素市場的暢銷產(chǎn)品，至20世紀(jì)80年代末氨基糖苷類抗生素達(dá)全盛時(shí)期，這個(gè)時(shí)期出現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素主要有地貝卡星、奈替米星、異帕米星等。

然而，隨著此類抗生素在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，耐藥性問題隨之而來。同時(shí)由于氨基糖苷類抗生素濫用導(dǎo)致的耐藥性及其本身明顯的毒副作用，20世紀(jì)70年代末，隨著喹諾酮類、碳青霉烯類、頭孢菌素類等廣譜且副作用少的抗生素的廣泛使用，全球?qū)Π被擒疹惪股氐难芯咳找鏈p少，自1990年阿貝卡星獲批使用后，近30年來，僅在1997年和2018年分別批準(zhǔn)了依替米星和普拉唑米星兩種氨基糖苷類抗生素進(jìn)入醫(yī)療市場。在2010年，氨基糖苷類抗生素的市場份額在全球僅占2.7%。

我國亦于2004年下發(fā)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，并于2011年在全國范圍內(nèi)開展抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)，基于氨基糖苷類藥的治療濃度范圍較窄、不良反應(yīng)較常見，且有些不可逆的腎毒性和耳毒性癥狀，因此限制其在臨床的應(yīng)用，此后氨基糖苷類抗生素在我國的臨床應(yīng)用呈廣泛減少的趨勢。

近幾年以來，隨著臨床細(xì)菌的多重耐藥及廣泛耐藥率的不斷增加，而氨基糖苷類藥物由于限用，其耐藥性較其他藥物低，故在臨床上的應(yīng)用又重新被重視。

2 氨基糖苷類抗生素新劑型的研究進(jìn)展和臨床應(yīng)用

2.1 吸入給藥

由于肺部給藥作用面積大，肺部代謝作用少，通透性高，且肺部給藥后具有局部藥物濃度高、無首過效應(yīng)、藥物吸收快以及全身性不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點(diǎn)，氨基糖苷類吸入劑成為氨基糖苷類抗生素新劑型的研究熱點(diǎn)。目前氨基糖苷類吸入劑在臨床上應(yīng)用劑型的主要包括霧化吸入溶液和吸入粉霧劑，主要用于治療肺部反復(fù)感染，如支氣管擴(kuò)張和囊性纖維化。

支氣管擴(kuò)張癥(bronchiectasis,BE)，也稱“支擴(kuò)”，是一種近年來不斷被國際社會(huì)加強(qiáng)重視的慢性呼吸道疾病。其中，囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)是一種多發(fā)于歐洲地區(qū)的隱形遺傳支擴(kuò)癥。囊性纖維化主要是由于患者基因缺失，導(dǎo)致CFTR蛋白的結(jié)構(gòu)異常，CFTR對(duì)氯離子的轉(zhuǎn)運(yùn)隨之產(chǎn)生異常?；颊咧夤苤叙ひ涸龆啵⑸镌跉獾乐写罅慷ㄖ?，最終造成肺部感染和支氣管的不可逆擴(kuò)張。造成肺部感染的微生物主要包括一些細(xì)菌、病毒和真菌等等。其中銅綠假單胞菌(Pesudomonas aeruginosa,PA)引起的肺部感染最為常見。

由于主要病變部位在支氣管和肺部，隨著對(duì)支擴(kuò)發(fā)病機(jī)制的理解程度的加深，考慮到吸入治療的肺部給藥方式的優(yōu)點(diǎn)，研究者們將對(duì)支擴(kuò)癥治療的研究的目光轉(zhuǎn)移到了使用吸入抗生素治療上。因?yàn)榘被擒疹惖目股赝撞济顾貙?duì)銅綠假單胞菌(PA)有較強(qiáng)的抗菌性，對(duì)于PA感染的病癥，吸入妥布霉素成為被研究最多的吸入抗生素類藥物，并且在歐美肺部給藥臨床上得到較廣泛的應(yīng)用。

妥布霉素在施用的同時(shí)，氨基糖苷亞抑制濃度會(huì)增強(qiáng)PA形成生物被膜的能力，可能會(huì)導(dǎo)致PA對(duì)妥布霉素的高耐受性。為了增強(qiáng)抗生素活性，降低細(xì)菌耐受性和減少毒副作用，需要優(yōu)化制劑技術(shù)，開發(fā)出適宜的吸入劑型。

2.1.1 氨基糖苷類液體霧化吸入制劑的臨床應(yīng)用

液體霧化吸入制劑是通過霧化器(nebulizer)將藥液分散為懸浮在空氣中的氣溶膠，再被患者吸入進(jìn)入呼吸道，最終使藥物沉積在肺部的液體吸入劑型[3]。其優(yōu)點(diǎn)在于患者的順應(yīng)性好，能有效減輕患者用藥痛苦，特別適用于有協(xié)同困難的兒童或高齡患者，以及需要吸入大劑量藥物的患者。

以妥布霉素吸入溶液(TOBI?)為受試藥物的臨床研究中[4]，在美國69個(gè)囊性纖維化中心，對(duì)感染銅綠假單胞菌的囊性纖維變性患者(TOBI?組258人，安慰劑組262人)進(jìn)行了兩個(gè)臨床研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為多中心、隨機(jī)、雙臂、平行、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，治療期24周，TOBI?組每日給藥2次，300mg/次。研究結(jié)果均表明，患者經(jīng)TOBI?霧化吸入治療后臨床療效顯著，且耐受性良好，常見的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)僅為聲音嘶啞與耳鳴，且所有現(xiàn)象均為暫時(shí)性，隨著TOBI?的停用而消失，出現(xiàn)耳鳴的患者亦不會(huì)導(dǎo)致聽力喪失。

另一項(xiàng)國外臨床藥動(dòng)學(xué)研究表明[5]，在針對(duì)9位囊性纖維化受試者的TOBI?霧化吸入給藥試驗(yàn)中，每位受試者單次給予300mg劑量霧化吸入(霧化吸入時(shí)間大約15min)，測得藥代參數(shù)Cmax為(0.685±0.586)μg/mL，Tmax為1.0(0.5～3.0)h，血藥峰濃度在安全范圍內(nèi)。

國外近期一項(xiàng)長期連續(xù)吸入給藥臨床試驗(yàn)表明[6]，56位囊性纖維化受試者采取TOBI?霧化吸入治療，給藥劑量為300mg/次，2次/d，經(jīng)28d連續(xù)給藥后測得藥代參數(shù)Cmax為(1.33±0.76)μg/mL，Tmax為(0.80±0.28)h，Cmax(谷濃度；給藥前15～30min測得)為0.15μg/mL。表明28d連續(xù)給藥方式及劑量均在安全范圍內(nèi)。

4項(xiàng)以非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥為適應(yīng)證的臨床研究均采用300mg/次、 每日2次的設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示妥布霉素吸入給藥在降低痰液中銅綠假單胞菌密度、減少支氣管擴(kuò)張癥加重/住院次數(shù)及提高生活質(zhì)量等方面均具有顯著療效，并具有良好的安全性[7]。

2.1.2 氨基糖苷類吸入粉霧劑的臨床應(yīng)用

吸入粉霧劑是借助特殊的吸入裝置，由患者主動(dòng)將伴隨著載體(或無載體)的微粉化的藥物吸入至肺部而作用的吸入劑型。吸入粉霧劑有著較好的患者順應(yīng)性，給藥劑量大且穩(wěn)定，給藥速度快，并具有攜帶方便，給藥裝置容易清洗消毒能有效避免污染風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢[8]。

妥布霉素干粉吸入劑(TOBI podhaler?)由諾華公司開發(fā)，采用諾華公司噴霧干燥技術(shù)平臺(tái)PulmoSphere制備。其為膠囊型干粉吸入劑，配有該產(chǎn)品專用的手持型吸入裝置，如圖1所示。

圖1 TOBI podhaler干粉吸入裝置Fig.1 TOBI podhaler dry powder inhaler

裝置由吸入器外罩、吸嘴、膠囊室和末端藍(lán)色按鈕組成。使用時(shí)將吸口旋開，把妥布霉素膠囊放置于膠囊室固定，旋上吸口。按動(dòng)末端藍(lán)色按鈕推動(dòng)裝置內(nèi)部刺針刺破膠囊，患者即可從吸嘴吸入妥布霉素干粉。

一項(xiàng)臨床研究試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，妥布霉素干粉吸入劑可明顯提高患者1s用力呼氣容積(FEV1)，降低痰液中銅綠假單胞菌的密度及呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)住院率，且無明顯氨基糖苷類抗生素相關(guān)不良事件[8]。

妥布霉素干粉吸入劑單次給藥劑量僅為112mg，一日2次，相對(duì)于霧化溶液吸入給藥(一日2次，每次300mg)其劑量有較大降低。而Konstan等[9]的一項(xiàng)治療銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化的非劣效性研究表明，妥布霉素干粉吸入的安全性和有效性與妥布霉素吸入溶液相當(dāng)。與妥布霉素吸入溶液相比，干粉吸入治療的患者痰液中銅綠假單胞菌密度降幅更多。并且在給藥半小時(shí)后，在患者痰液中可檢測較高的藥物濃度。

2.2 脂質(zhì)體技術(shù)

脂質(zhì)體技術(shù)是指將藥物包裹在類脂質(zhì)雙分子層中形成的微球型載體的技術(shù)。由于脂質(zhì)體材料與細(xì)胞膜成分相近，因此具有良好的生物相容性和安全性。同時(shí)脂質(zhì)體對(duì)機(jī)體的刺激性低，能夠提高主藥的穩(wěn)定性，降低主藥毒性，具有靶向和緩釋的作用。

因?yàn)榭股刂|(zhì)體具有減少抗生素給藥劑量，能夠在局部提高抗生素濃度[10]等特點(diǎn)，在氨基糖苷類抗生素的新型藥物遞送系統(tǒng)的研究中，脂質(zhì)體技術(shù)的開發(fā)占有極大的比重，其中包括吸入脂質(zhì)體技術(shù)，長循環(huán)脂質(zhì)體技術(shù)和多囊脂質(zhì)體技術(shù)等。

2.2.1 氨基糖苷類吸入脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用

氨基糖苷類藥物的吸入脂質(zhì)體是一種高技術(shù)的復(fù)雜制劑，其臨床應(yīng)用也并非一帆風(fēng)順。2017年末 Bayer公司和Nektar Therapeutics公司合作研發(fā)的阿米卡星吸入脂質(zhì)體的Ⅲ期臨床宣告失敗，即未能達(dá)到對(duì)革蘭陰性菌肺炎患者生存改善的療效終點(diǎn)。此次失敗案例充分說明了抗生素吸入脂質(zhì)體制劑開發(fā)的復(fù)雜性和藥物開發(fā)與病理對(duì)應(yīng)的重要性。

但是，Insmed公司研發(fā)的阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸浮液ARIKAYCE?KIT于2018年9月28日在美國獲批上市。該藥物可作為抗菌藥物用于治療鳥分枝桿菌復(fù)合體(Mycobacterium aviumcomplex,MAC)引起的非結(jié)核分枝桿菌(NontuberculosisMycobacteria,NTM)肺部感染。ARIKAYCE?通過LamiraTM霧化系統(tǒng)進(jìn)行每日1次的霧化給藥。阿米卡星以脂質(zhì)體形式、通過吸入的方式直接遞送至肺部，在肺部藥物會(huì)被非結(jié)核分枝桿菌感染的肺巨噬細(xì)胞所吸收，延長了阿米卡星在肺部的釋放時(shí)間。

在一項(xiàng)研究ARIKAYCE?用于MAC治療的臨床實(shí)驗(yàn)中[11]，在336名受試者中112名使用2007年ATS/IDSA指南上治療MAC的多藥方案，224名使用多藥方案加上ARIKAYCE?聯(lián)合治療。評(píng)價(jià)療效的方式是非結(jié)核分枝桿菌的痰培養(yǎng)由陽性轉(zhuǎn)為陰性，即說明無致病菌生長。結(jié)果表明，多藥方案加上ARIKAYCE?治療(65/224,29.0%)在6個(gè)月內(nèi)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性(連續(xù)3個(gè)月痰培養(yǎng)陰性)的患者比例明顯高于單純多藥方案(10/112，8.9%)。即ARIKAYCE?可以實(shí)現(xiàn)對(duì)非結(jié)核分枝桿菌的有效抑制。

除了能夠治療MAC肺病，ARIKAYCE?還被應(yīng)用于銅綠假單胞菌引起的囊性纖維化的臨床實(shí)驗(yàn)中。在一項(xiàng)針對(duì)銅綠假單胞菌感染的囊性纖維化患者的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中[12]，302名患者隨機(jī)接受分配每日一次的阿米卡星吸入脂質(zhì)體560mg或每日兩次的妥布霉素吸入溶液300mg的連續(xù)共28d給藥治療。結(jié)果證明吸入脂質(zhì)體阿米卡星的臨床療效不遜色于妥布霉素吸入溶液，兩者均能有效提升患者FEV1，并且安全性和耐受性均較好。阿米卡星脂質(zhì)體在囊性纖維化治療中良好作用的兩個(gè)主要原因是：(1)具有更好地穿透黏液并進(jìn)入生物膜接近細(xì)菌的能力；(2)可以從銅綠假單胞菌感染部位釋放的藥物活性成分[13]。

2.2.2 氨基糖苷類長循環(huán)脂質(zhì)體的臨床應(yīng)用

國外已有報(bào)道使用二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)修飾脂質(zhì)體表面的阿米卡星長循環(huán)脂質(zhì)體Mikasome?[14]。DSPG在脂質(zhì)體的表面修飾可以形成較厚的立體位阻，并且提高表面親水性，降低了巨噬細(xì)胞的親和力，阻礙了巨噬細(xì)胞的作用，從而實(shí)現(xiàn)氨基糖苷類脂質(zhì)體的在體內(nèi)的長效作用。

在一項(xiàng)針對(duì)尿路感染患者的臨床研究表明，一次性注射40mg/kg的Mikasome?能產(chǎn)生高治愈率，療效可相比于連續(xù)7d每日注射10mg/kg量的阿米卡星[15]。

2.2.2 氨基糖苷類多囊脂質(zhì)體

多囊脂質(zhì)體(DepoFoam)技術(shù)是一種生物相容性良好的藥物控釋的脂質(zhì)體技術(shù)。通過該技術(shù)可以制備由多層脂質(zhì)體組成的具有非同心多囊泡的藥物輸送介質(zhì)，藥物微粒以水相的形式被包封在脂質(zhì)體的這些囊泡之中。多囊脂質(zhì)體可通過制備時(shí)不同性質(zhì)的脂質(zhì)體的選擇，和被包封的水相部分滲透壓的調(diào)節(jié)，來達(dá)到控制藥物釋放速率的目的。

多囊脂質(zhì)體動(dòng)物注射給藥研究顯示[16]，慶大霉素、阿米卡星等抗感染劑被包封于多泡的脂溶性基質(zhì)顆粒中，經(jīng)膜鞘內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或損傷病灶傳遞藥物，使得這些藥物能夠在靶向部位持續(xù)保持在有效濃度水平的同時(shí)，降低了氨基糖苷類藥物的系統(tǒng)毒性。而相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究表明，該技術(shù)有效地延長了藥物的半衰期，因而延長了藥物在所注入的局部組織或組織間隙中的有效治療濃度維持時(shí)間，從而大大提高治療效果和治愈率。

3 結(jié)語

綜上所述，氨基糖苷類抗生素經(jīng)歷了60多年輝煌的發(fā)展歷程，如今雖面臨著耐藥菌和耳毒性、腎毒性等毒副作用的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，但是它仍具有療效確切，且價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。并且隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向制劑、長效制劑以及納米載體系統(tǒng)的多樣性、多功能性將為抗生素藥物的開發(fā)提供了許多機(jī)會(huì)，也將為開發(fā)氨基糖苷類藥物帶來了新的機(jī)遇?，F(xiàn)有的氨基糖苷類藥物新劑型的臨床應(yīng)用也證明了可以通過新劑型的開發(fā)，能夠有效避免其臨床應(yīng)用的毒副作用的弊端，新劑型開發(fā)具有較高的可行性與價(jià)值。氨基糖苷類抗生素新制劑的研發(fā)與臨床應(yīng)用將煥發(fā)勃勃生機(jī)。