孫娜，孫兆青，于彤彤，焦云娣，何東旭，田春陽，宋佳，溫宗玉，武佳科，孫志軍，張賀

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110004）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床上最常見的循環(huán)系統(tǒng)危重癥之一［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)，ACS患者循環(huán)血液中甲狀腺激素水平發(fā)生改變，可表現(xiàn)為游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平降低，其水平降低可能對(duì)患者血管病變及預(yù)后產(chǎn)生一定影響。人體內(nèi)約80%具有活性的FT3由血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）脫碘生成，F(xiàn)T3可以通過影響心率、心肌收縮力及血壓對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響［3］，同時(shí)FT3還可以影響血脂水平［4］。有研究［5-6］發(fā)現(xiàn)，合并甲狀腺功能異常尤其是低T3綜合征的ACS患者，其經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率升高。但對(duì)于甲狀腺功能正常的ACS患者，不同的FT3水平是否仍對(duì)PCI術(shù)后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后存在影響，目前尚缺乏相關(guān)研究。本研究通過分析甲狀腺功能正常的ACS患者的臨床資料及PCI術(shù)后1年全因死亡事件的發(fā)生情況，評(píng)價(jià)FT3水平對(duì)該人群預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月1日至2016年7月31日于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科住院確診為ACS且行PCI的甲狀腺功能正常的患者1 391例，收集患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為ACS（包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死）且行PCI的甲狀腺功能正常的患者；（2）住院期間進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢查且記錄完整并成功隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有甲狀腺疾病或除糖尿病外的其他內(nèi)分泌疾?。唬?）服用可影響甲狀腺激素水平的藥物，如甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物、皮質(zhì)類固醇藥物、多巴胺及多巴酚丁胺、胺碘酮、鋰、肝素、口服抗凝藥等；（3）患有影響全身系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，如敗血癥、嚴(yán)重肝功能不全、終末期腎病、惡性腫瘤、凝血功能障礙、貧血等；（4）獲得性免疫缺陷綜合征患者；（5）妊娠期女性。

1.2 研究方法

收集所有入院患者的臨床資料，包括既往病史、危險(xiǎn)因素、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、冠狀動(dòng)脈介入指標(biāo)及用藥情況等。患者入院第2天清晨6點(diǎn)空腹?fàn)顟B(tài)于室溫下抽取靜脈血，迅速離心，在我院中心實(shí)驗(yàn)室采用雅培i2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀及原裝配套試劑測(cè)定甲狀腺功能。以患者出院為隨訪開始時(shí)間，出院后進(jìn)行電話、門診或住院訪視，終點(diǎn)事件為患者術(shù)后1年全因死亡事件，隨訪截止時(shí)間為2017年7月31日。受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定FT3預(yù)測(cè)最佳界值為3.68 pmol/L，以該值將入選患者分為FT3較低組（FT3≤3.68 pmol/L，n=463）和FT3較高組（FT3＞3.68 pmol/L，n=928），比較2組患者術(shù)后1年的全因死亡率，分析FT3較低時(shí)對(duì)接受PCI的ACS患者預(yù)后的影響。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）ACS：不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死。（2）高血壓：靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或既往確診為高血壓、已接受治療。（3）糖尿?。禾悄虿“Y狀（多尿、煩渴多飲+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖耐量試驗(yàn)2 h血糖＞11.1 mmol/L，或既往確診為糖尿病、已接受治療。（4）左主干病變：左主干血管狹窄程度大于50%或狹窄程度不足50%但不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成，并產(chǎn)生顯著的血流動(dòng)力學(xué)改變。（5）三支病變：左冠狀動(dòng)脈的左主干、前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈中三支血管狹窄程度超過50%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以全因死亡為狀態(tài)變量，F(xiàn)T3為檢驗(yàn)變量，應(yīng)用ROC曲線評(píng)估FT3對(duì)全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。預(yù)后分析采用單/多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析FT3水平與全因死亡的相關(guān)性；生存分析采用Kaplan-Meier曲線和log-rank 檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料的比較

與FT3較高組患者相比，F(xiàn)T3較低組患者年齡更大，男性比例更低，F(xiàn)T3和FT4均值更低，既往存在高血壓史、糖尿病史、心力衰竭史的患者比例更高，血肌酐水平更高，心率更快，收縮壓更低（均P＜0.05）。2組患者比較，其余指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 2組患者冠狀動(dòng)脈介入指標(biāo)、出院用藥及術(shù)后1年不良事件發(fā)生情況的比較

FT3較低組患者出院后替格瑞洛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑及β受體阻滯劑的應(yīng)用比例更高；術(shù)后1年隨訪FT3較低組患者的全因死亡率更高（P＜ 0.05）。2組患者比較，其余指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 2組患者一般資料的比較Fig.1 Baseline characteristics of patients in two groups

2.3 FT3水平對(duì)行PCI的ACS患者預(yù)后的影響和Cox分析

單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3水平與全因死亡（HR=2.515，95%CI：1.415～4.470，P=0.002）獨(dú)立相關(guān)。調(diào)整性別，糖尿病史，高血壓史，心力衰竭史，出院替格瑞洛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑應(yīng)用，入院診斷，收縮壓，心率及血肌酐后，Cox回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T3水平與全因死亡呈獨(dú)立相關(guān)（HR=1.836，95%CI：1.022～3.298，P=0.042）。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，與FT3較高組比較，F(xiàn)T3較低組術(shù)后1年全因死亡率更高（P＜0.05）。見圖1。

3 討論

既往研究［2］首先發(fā)現(xiàn)低T3綜合征是心臟病患者死亡的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，隨后有研究［6］證實(shí)低T3綜合征與ACS患者的不良結(jié)局相關(guān)，但研究中只有27.7%的患者接受了PCI。由于PCI可以極大地改善缺血性心臟病患者的預(yù)后，目前在ACS患者中廣泛使用［7］。本研究通過對(duì)甲狀腺功能正常的行PCI的ACS患者進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)：循環(huán)血中FT3水平較低的ACS患者其年齡偏大，男性比例較低，合并高血壓、糖尿病、心力衰竭病史的患者比例更高；Cox回歸分析表明，F(xiàn)T3水平與行PCI的ACS患者術(shù)后1年全因死亡率相關(guān)。

表2 2組患者冠狀動(dòng)脈介入指標(biāo)、出院用藥及預(yù)后情況的比較Tab.2 Comparison of coronary interventional index，discharge medication，and prognosis of patients in two groups

圖1 Kaplan-Meier曲線評(píng)估甲狀腺功能正常的患者術(shù)后1年全因死亡率Fig.1 Kaplan-Meier plot of the 1-year all-cause mortality of patients with normal thyroid function

本研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的患者中，F(xiàn)T3相對(duì)低水平的ACS患者其PCI術(shù)后1年全因死亡率較高，預(yù)后不佳。其機(jī)制已得到進(jìn)一步研究，T3是心肌細(xì)胞中最重要的生物活性甲狀腺激素，主要由T4的脫碘過程產(chǎn)生，它可以通過基因組和非基因組作用影響心肌細(xì)胞，繼而調(diào)節(jié)心率、心臟收縮力、血管平滑肌和內(nèi)皮功能。而且FT3水平下降會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響，如舒張期充盈延遲、心臟收縮力下降和血管阻力增加［8］。目前還有臨床研究證實(shí)了FT3降低對(duì)ACS患者存在有害影響，如產(chǎn)生更大血栓負(fù)荷、更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變、更差的心臟功能以及更大的心肌損傷面積?？傊?，在ACS患者中，F(xiàn)T3水平下降是一種嚴(yán)重的病理反應(yīng)，而不是最小分解代謝的適應(yīng)性反應(yīng)。

上述研究結(jié)果提示，應(yīng)該監(jiān)測(cè)ACS患者的甲狀腺激素水平，這有助于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者。因?yàn)锳CS患者現(xiàn)在仍然存在不良預(yù)后，甲狀腺激素未來可能成為改善ACS預(yù)后的治療靶點(diǎn)［7］。事實(shí)上，動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，T3治療可以限制梗死范圍、防止再灌注損傷、改善心臟結(jié)構(gòu)和功能、減少快速心律失常的發(fā)生率和不良左心室重構(gòu)［8］。此外，之前研究［9］發(fā)現(xiàn)，甲狀腺替代治療有利于預(yù)防行PCI的甲狀腺功能減退癥患者出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展和其他心血管事件。然而在行PCI的ACS和低T3綜合征患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，T3療法的有效性和安全性尚未得到證實(shí)，ACS患者是否需要甲狀腺激素替代治療仍需進(jìn)一步完善隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，從而獲得有意義的結(jié)論。

綜上所述，在甲狀腺功能正常的行PCI的ACS患者中，循環(huán)血中FT3低水平與術(shù)后1年全因死亡率呈正相關(guān)，F(xiàn)T3水平是術(shù)后1年全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。FT3較低患者補(bǔ)充外源性甲狀腺激素是否可以降低遠(yuǎn)期死亡率，還有待進(jìn)一步臨床研究。