廖澤飛， 林勇龍， 杜丕波， 林冠， 賴奕靜， 王耿杰， 王榮華， 馬良赟

(泉州910醫(yī)院 胸心外科， 福建 泉州 362000)

近些年來中國社會已進入老年化，60歲以上老年人食管癌發(fā)病率逐年上升[1]。由于老年人心肺儲備功能低下，胸部手術(shù)時對支氣管、肺臟的擠壓所致?lián)p傷滲出或分泌物增多，術(shù)后咳嗽、深呼吸及排除氣道內(nèi)分泌物的能力均會顯著下降，再加上術(shù)中失血、循環(huán)容量變化等，進一步加重了肺臟的缺血再灌注損傷，極易誘發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)致炎介質(zhì)的過度釋放，進而引起急性肺損傷(ALI)，甚至因為全身性炎癥反應(yīng)而出現(xiàn)多器官功能衰竭(MSOF)[2-4]；食管癌手術(shù)創(chuàng)傷又可導(dǎo)致患者免疫力低，術(shù)后常伴有ALI、肺部感染、吻合口瘺、乳糜胸等并發(fā)癥的發(fā)生[5]。以往臨床上常用激素、血必凈等控制炎癥，但臨床療效較差；使用激素又會抑制機體免疫功能，進一步增加感染的風(fēng)險。烏司他丁(UTI)是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有廣譜抑酶、抑制過度炎癥反應(yīng)的作用[6-8]，本研究將UTI應(yīng)用于老年胸腔鏡食管癌手術(shù)后患者，觀察該藥對患者術(shù)后炎癥反應(yīng)和感染情況的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月-2018年3月行胸腔鏡食管癌根治性切除術(shù)老年患者200例，年齡60～80歲，男123例、女 77例，術(shù)前均經(jīng)電子胃鏡檢查及食管黏膜病理檢查明確鱗狀細胞癌，癌腫上緣位于胸段且未侵犯頸段食管，患者無聲音嘶啞及無法切除的三野區(qū)淋巴結(jié)腫大；術(shù)前臨床分期cT1～3、N0～1、M0，術(shù)前評估可耐受食管癌手術(shù)創(chuàng)傷，無Ⅲ級以上高血壓、心臟病, 無慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期，無不穩(wěn)定糖尿病、慢性腎病，無胃部手術(shù)史及右側(cè)胸腔手術(shù)史。術(shù)前對營養(yǎng)不良患者均加強營養(yǎng)，明顯進食困難患者均經(jīng)鼻胃管腸內(nèi)營養(yǎng)結(jié)合腸外營養(yǎng)，術(shù)前均進行肺功能鍛煉，戒煙2周以上，戒酒1周以上。200例患者隨機均分為治療組(UTI組)和對照組(Control組)，所有患者治療前均簽署知情同意書及用藥同意書。

1.2 方法

兩組患者均采用全胸腔鏡食管癌根治性切除術(shù)(食管—胃左頸部機械吻合、胃食管漿肌層前后壁縫合加固)聯(lián)合空腸造瘺術(shù)，術(shù)中均將管狀胃并漿肌層切割釘包埋，經(jīng)后縱隔原食管床至左頸部吻合。治療組于手術(shù)麻醉前30 min 給予UTI 20萬單位(天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134))靜脈滴注，并于手術(shù)后第1天～術(shù)后第4天給予 UTI 靜脈持續(xù)泵入(30萬單位/d)。術(shù)后按衛(wèi)健委關(guān)于中國食管癌診療指南并根據(jù)患者年齡和功能狀態(tài) (PS)評分酌情后續(xù)治療[9]。

1.3 觀察指標

于術(shù)前1天、術(shù)后第1及7天時測定2組患者血清中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)濃度，于術(shù)前1天、術(shù)后第2及5天測定2組患者外周血CD4+、CD8+水平，于術(shù)后第1、2及5天時測定血清降鈣素原(PCT)水平；記錄2組患者術(shù)后肺部感染[10]、胸腔引流等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、第一秒用力呼氣容積(FEV1.0)、吸煙、手術(shù)摘除頸胸腹部淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)中出血量、手術(shù)時間、腫瘤分期等指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general situation between the two groups

2.2 血清NE及PCT水平

手術(shù)前，兩組患者血清NE及PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者手術(shù)后第1及第7天血清NE水平顯著高于手術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，術(shù)后第1天血清NE水平顯著高于術(shù)后第7天(P<0.01)，治療組升高幅度均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，見表2。兩組患者術(shù)后第1天及第2天血清PCT水平顯著高于手術(shù)前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.01)，治療組手術(shù)后同時點PCT值均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前及治療后血清NE水平比較Tab.2 The effect of UTI on NE levels in serum and bronchoalveolar lavage fluid

注：(1)與同組術(shù)前比較，P<0.01；(2)與同時點治療組比，P<0.05；(3)與同組術(shù)后第1天比較，P<0.01。

表3 兩組患者治療前及治療后血清PCT水平比較Tab.3 The effect of UTI on PCT test

注：(1)與同組術(shù)前比較，P<0.05；(2)與對照組同時點比較，P<0.05；(3)與術(shù)后第1天比較，P<0.05。

2.3 外周血CD4+及CD8+水平

術(shù)前2組患者外周血CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后，2組患者外周血CD4+、CD8+水平均低于手術(shù)前 (P<0.05)，術(shù)后同時點治療組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)，2組患者手術(shù)后第2天外周血CD4+、CD8+水平均低于第5天，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不同時間點外周血CD4+、CD8+T淋巴細胞比例Tab.4 The effect of UTI on serum T lymphocyte subsets

注：(1)與同組術(shù)前比較，P<0.05；(2)與同組治療后第2天比較，P<0.05；(3)與同時點治療組比，P<0.05。

2.4 肺部感染及胸腔引流等情況

結(jié)果顯示，術(shù)后治療組患者肺炎、上呼吸道感染發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；吻合口瘺及乳糜胸發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后治療組抗菌素使用時間及術(shù)后住院時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者胸腔引流管留置時間及術(shù)后胸腔引流液量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者術(shù)后肺部感染及胸腔引流等情況Tab.5 The effect of UTI on inflammation and infection of patients

注：(1)與對照組比較，P<0.05。

3 討論

當機體受到麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷或感染等應(yīng)激因素刺激時，會釋放炎性介質(zhì)激活細胞防御能力、促進組織修復(fù)，在釋放促炎性介質(zhì)過度時，機體也同時很快釋放抗炎介質(zhì)NE等抑制過度釋放的炎癥因子[11]。血漿NE水平可作為預(yù)測和判斷ALI/急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)發(fā)生發(fā)展的指標[12]。食管癌手術(shù)對頸部、胸腔、腹腔臟器均有較大損傷，手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大，老年人常合并有隱性潛在功能性疾病，一般常規(guī)檢查不易發(fā)現(xiàn)，一旦有較大手術(shù)損傷誘因，易引發(fā)全身炎癥反應(yīng)(SIRS)，在SIRS情況下，肺臟是中性粒細胞聚集的主要靶器官之一，有報道發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)后肺臟有損傷者肺內(nèi)有大量無氧代謝產(chǎn)物存在[13]，氧自由基過度釋放和炎癥介質(zhì)過度激活易引起肺毛細血管通透性增強，導(dǎo)致不易修復(fù)的肺臟損傷，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ARDS病人肺泡灌洗液中性粒細胞計數(shù)增多，且NE活性增強，NE釋放是ALI的重要發(fā)病機制[14]。

本研究2組病例術(shù)后均出現(xiàn)精神異常，考慮與術(shù)前有飲酒史致術(shù)后戒斷反應(yīng)、術(shù)后長期臥床及生活習(xí)慣改變、藥物使用等有關(guān)，均未對該研究出現(xiàn)明顯干擾。本研究結(jié)果表明，手術(shù)后NE水平升高與手術(shù)后創(chuàng)傷應(yīng)激有關(guān)，機體迅速釋放大量NE，其中對照組較治療組NE明顯升高，可以推斷與UTI抑制NE有關(guān)，與文獻報道相符[15-16]。T細胞是機體主要免疫細胞，有CD4+、CD8+兩大亞群，可反映人體免疫功能狀態(tài)[17]，本研究發(fā)現(xiàn)2組患者術(shù)后CD4+、CD8+均有下降，與術(shù)后免疫功能受損有關(guān)，相同時間點對照組較治療組下降明顯，進一步提示UTI能促使治療組患者T細胞免疫功能早日恢復(fù)。既往研究報道，UTI能抑制炎癥介質(zhì)釋放，抑制肺部中性粒細胞的黏附和大量聚集，激活抗炎因子釋放，降低內(nèi)皮細胞的活性，同時有對抗自由基的抗氧化性，起到保護肺臟的作用，保護機體細胞免疫[18]，從而改善肺臟微循環(huán)和肺組織的灌注。本研究術(shù)后近期隨訪中發(fā)現(xiàn)出院后肺炎或上呼吸感染率明顯降低，考慮與術(shù)后免疫功能的盡快恢復(fù)有關(guān)。PCT可評價炎癥性疾病的臨床進程及預(yù)后[19]，本研究發(fā)現(xiàn)2組患者手術(shù)前PCT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后治療組PCT低于對照組；并發(fā)肺部感染病例中治療組12例(12%)、對照組29例(29%)，其中治療組6例經(jīng)特治星、6例用頭孢米諾鈉抗感染治愈，對照組11例用頭孢米諾鈉、10例用特治星、8例用美羅培南抗感染治愈；吻合口瘺15例，其中治療組7例(7%) 、對照組8(8%)。可見治療組術(shù)后肺部感染、吻合口瘺、術(shù)后隨訪期肺炎等發(fā)生率較對照組下降，其中肺部感染及術(shù)后隨訪出現(xiàn)肺炎或上呼吸道感染病例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療組住院時間及抗菌素使用時間較對照組均明顯縮短，考慮UTI抑制過度炎性創(chuàng)傷反應(yīng)，盡快恢復(fù)術(shù)后細胞免疫功能，對術(shù)后肺部感染有防治作用。食管癌術(shù)后食管-胃吻合口瘺與老年并慢性阻塞性肺疾病缺氧、營養(yǎng)不良等有關(guān)，經(jīng)復(fù)方泛影葡胺上消化道造影、胸部CT等檢查發(fā)現(xiàn)，消化道瘺口位于頸部吻合口處，及時頸部切口撐開充分引流、胃腸減壓、腸內(nèi)營養(yǎng)及抗感染等治療治愈。

綜上所述，本研究證實UTI在老年胸腔鏡食管癌術(shù)后應(yīng)用取得明顯療效，能夠有效抑制老年人食管癌術(shù)后NE的活性。但本研究均為同一主刀醫(yī)師手術(shù)，術(shù)后炎癥反應(yīng)可能與醫(yī)師腔鏡手術(shù)熟練程度、吻合口吻合方法及不同麻醉醫(yī)師麻醉管理等因素有關(guān)，術(shù)后經(jīng)電話隨訪肺炎評價可能不夠合理。本研究中患者還參與其他課題項目研究，因此多項檢驗指標不能統(tǒng)一時間點采集。