高清曉 張立國(guó) 李冬梅 吳聰 丁國(guó)鋒

[摘要]慢性肝衰竭是多種原因引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致患者肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，最終出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。真菌感染大多屬于院內(nèi)感染，社區(qū)感染少見，肝衰竭并發(fā)真菌感染會(huì)導(dǎo)致病情急劇惡化，預(yù)后極差。本研究回顧性分析了1例肝衰竭并發(fā)肺部真菌感染患者的診治經(jīng)過并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)肝衰竭并發(fā)真菌感染的診療水平，從而提高肝衰竭患者的生存率。

[關(guān)鍵詞]慢性肝衰竭;真菌感染;院內(nèi)感染

[中圖分類號(hào)] R575.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）9（c）-0181-03

[Abstract] Chronic liver failure is a serious liver diseases caused by multiple causes， which leads to severe disorders or decompensation of liver synthesis， detoxification， excretion and biotransformation. At last， a group of clinical symptoms mainly manifested as coagulation disorder and jaundice， hepatic encephalopathy， ascites， etc. Fungal infection mostly belongs to nosocomial infections， community infections are rare， liver failure complicated with fungal infections will lead to a sharp deterioration of the disease， the prognosis is very poor. This study retrospectively analyzed the diagnosis and treatment of a case of liver failure complicated with pulmonary fungal infection and reviewed the literature. The aim was to improve the level of diagnosis and treatment of liver failure complicated with fungal infection by clinicians， so as to improve the survival rate of patients with liver failure.

[Key words] Chronic liver failure; Fungal infection; Nosocomial infection

肝衰竭是各種原因?qū)е碌膰?yán)重肝功能損害的終末期肝病，若合并感染則病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差。慢性肝衰竭患者在病情進(jìn)展過程中因存在免疫力低下、廣譜抗生素、激素等藥物的使用以及各種侵襲性診療操作頻繁等原因，極大地增加條件致病菌真菌的感染風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者病情進(jìn)一步惡化，病死率極高[1-2]。在國(guó)內(nèi)，有報(bào)道稱[3]，所有肝衰竭患者中有85%以上是由乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起，病死率高達(dá)40%～90%，且肝衰竭并發(fā)真菌感染的最終病死率高達(dá)76.1%。國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者對(duì)肝功能衰竭并發(fā)細(xì)菌感染的相關(guān)研究較多，對(duì)真菌感染的報(bào)道較少，且真菌感染數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，只要并發(fā)真菌感染，一定會(huì)加重原有病情，使治療更加被動(dòng)、困難。本研究就慢性肝衰竭患者并發(fā)肺部真菌感染（pulmonary fungal infection，PFI）進(jìn)行報(bào)道分析如下。

1病例資料

患者，女，54歲，漢族，農(nóng)民，已婚。既往有HBV攜帶病史5年，未診治。2017-11-06因“腹痛、腹脹10 d”入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科。患者10 d前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，癥狀呈持續(xù)性，位于劍突下及臍周，進(jìn)食后腹痛加重，伴腹脹，伴厭食油膩，伴尿色加深，尿量較前減少（具體不詳），自發(fā)病以來體重增加3 kg。查體：慢性肝病面容，皮膚、鞏膜黃染，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音;心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未問及雜音;腹膨隆，臍周及上腹部有壓痛無反跳痛，移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢輕度凹陷性水腫。2017-11-06化驗(yàn)檢查示血常規(guī)：白細(xì)胞12.1×109/L，血小板170×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值8.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比67.3%;甲胎蛋白87.29 ng/ml;癌胚抗原：6.16 ng/L;乙肝五項(xiàng)：乙肝表面抗原>60 IU/ml陽性，乙肝e抗原57.3CI陽性，乙肝核心抗體2.0 S/CO陽性，余均陰;肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1379 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1095 U/L，清蛋白34.1 g/L，總膽紅素174.61 μmol/L;影像學(xué)檢查腹部超聲：①肝內(nèi)外膽管稍擴(kuò)張;②膽囊壁增厚并膽囊息肉樣病變;③腹腔積液;④腹膜后腫大淋巴結(jié)。入院診斷：①乙肝肝硬化失代償期（腹腔積液、自發(fā)性腹膜炎）;②膽囊息肉。入院后完善化驗(yàn)檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞7.1×109/L，紅細(xì)胞3.6×1012/L，血小板117×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.3×109/L，中性粒細(xì)胞百分比60.1%;甲胎蛋白：77.53 ng/ml;肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 935.8 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 706.8 U/L，清蛋白27.2 g/L，總膽紅素160.2 μmol/L，直接膽紅素80.1 μmol/L。凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間28.6 s，凝血酶原活動(dòng)度24.7%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.47，活化部分凝血活酶時(shí)時(shí)間68.1 s;影像學(xué)檢查：胸部CT見雙肺纖維灶，胸腔積液少量（圖1）、上腹部CT：雙肺纖維灶;雙側(cè)胸腔積液;肝硬化、腹水、脾大。修正診斷：①慢性肝衰竭;②乙肝肝硬化失代償期（腹腔積液、自發(fā)性腹膜炎）;③膽囊息肉。給予還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂等保肝降酶治療，左氧氟沙星抗感染，螺內(nèi)酯、呋塞米利尿，多次輸注新鮮冰凍血漿改善凝血，同時(shí)給予泮托拉唑鈉抑制胃酸、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥支持治療。2017-11-18復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.6×109/L，紅細(xì)胞3.7×1012/L，血小板69×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比53.3%;甲胎蛋白：61.30 ng/ml。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 79.7 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 47.3 U/L，清蛋白35.3 g/L，總膽紅素163.3 μmol/L，直接膽紅素75.4 μmol/L;凝血四項(xiàng)：凝血酶原活動(dòng)度44.3%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.68?；颊卟∏橐欢群棉D(zhuǎn)，腹痛、腹脹明顯緩解，腹部彭隆較前減輕，雙下肢水腫消退。

2017-11-19患者開始出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰，給予退熱藥物處理后體溫復(fù)升。復(fù)查胸部CT見雙肺內(nèi)新出現(xiàn)多處結(jié)節(jié)影（圖2），真菌感染可能性大：雙側(cè)胸腔積液吸收;雙肺內(nèi)新出現(xiàn)多處結(jié)節(jié)影，考慮感染性病變（特殊類型感染）。2017-11-22真菌檢測(cè)試驗(yàn)：1，3-β-D葡萄糖（簡(jiǎn)稱G試驗(yàn)）75.5 pg/ml，半乳糖甘露醇聚糖抗原（簡(jiǎn)稱GM試驗(yàn)）0.734 μg/L（陽性）;2017-11-24日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞23.6×109/L，紅細(xì)胞3.5×1012/L，血小板80×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值21.4×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.9%;甲胎蛋白：27.4 ng/ml;肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 25.5 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 26.8 U/L，清蛋白28.7 g/L，總膽紅素309.1 μmol/L，直接膽紅素150.8 μmol/L;凝血四項(xiàng)：凝血酶原活動(dòng)度23%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值3.18，活化部分凝血活酶時(shí)時(shí)間71.2 s?？紤]患者慢性肝衰竭并發(fā)PFI，告知患者家屬病情后，家屬要求轉(zhuǎn)診至濟(jì)南某三甲醫(yī)院住院治療，追蹤結(jié)局是患者在上級(jí)醫(yī)院治療10 d后死亡。

2討論

肝衰竭的實(shí)質(zhì)就是肝細(xì)胞廣泛而大量壞死，從而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的排泄、合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或者失代償，致大量毒性物質(zhì)的積聚、合成功能低下和新陳代謝調(diào)解功能紊亂，進(jìn)一步加速肝功能損害和抑制肝細(xì)胞再生，最終形成“惡性循環(huán)”[4]。慢性肝衰竭并發(fā)PFI在臨床中少見，但一旦發(fā)生，不但加重患者的病情、延長(zhǎng)病程，而且病死率也極高。真菌是一種條件致病菌，在自然界中以及正常人的皮膚黏膜等淺表部位普遍存在，當(dāng)患者機(jī)體免疫低下時(shí)其可侵入機(jī)體內(nèi)部造成感染，PFI是肝衰竭患者肺部感染的嚴(yán)重并發(fā)癥，只要發(fā)生便難以控制[5]。PFI通常發(fā)生在一些免疫功能低下或免疫力缺陷的人群中，如粒細(xì)胞缺乏、干細(xì)胞移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官移植受者及艾滋病患者中，但近年來在免疫功能相對(duì)正常的人群，如慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、糖尿病、嚴(yán)重肝病患者，其相關(guān)患者中發(fā)生PFI的報(bào)道越來越多[6]。重型肝炎如肝硬化、肝衰竭作為PFI的一個(gè)高危因素已得到普遍認(rèn)可。所以，肝衰竭較易發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染，對(duì)肝衰竭患者感染的預(yù)防、治療是治療肝衰竭的臨床重點(diǎn)、難點(diǎn)和關(guān)鍵問題之一。

該例肝衰竭患者是在乙肝肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，患者入院時(shí)考慮腹腔感染，入院后給予保肝、抗病毒、多次新鮮冰凍血漿輸注改善凝血后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，在患者發(fā)生PFI后，病情急劇惡化，表現(xiàn)在高熱不退;乏力較前明顯加重;肺部可聞及濕性啰音;肺部CT提示真菌感染，最后PFI直接導(dǎo)致患者死亡，最終定性為醫(yī)院內(nèi)感染。有報(bào)道稱[7]，院內(nèi)感染是致使重型病毒性肝炎患者最終死亡的重要誘因，70%以上的重型病毒性肝炎患者死亡和醫(yī)院內(nèi)感染有關(guān)。因此，預(yù)防院內(nèi)感染成為提高重型肝炎患者生存率和改善預(yù)后的重要突破口。PFI雖然在肝衰竭患者中發(fā)生率相對(duì)較低，但是病死率極高，原因可能是患者機(jī)體免疫力極其低下，病情危重、咳嗽反射和肺纖毛運(yùn)動(dòng)減弱，導(dǎo)致氣道分泌物及吸入有害物質(zhì)的有效清除能力下降，導(dǎo)致痰液等分泌物不易排出，為細(xì)菌的滋生提供了有利條件，從而導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生[2]。本例患者慢性肝衰竭診斷明確，由于肝細(xì)胞的大量破壞，肝功能顯著低下，單核-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能同時(shí)下降，細(xì)胞免疫功能低下甚至缺陷，表現(xiàn)為CD4+細(xì)胞下降，CD4+/CD8+比值下降，樹突狀細(xì)胞與庫(kù)夫細(xì)胞功能明顯減退，易合并各種感染，這也是患者抵抗力差，易并發(fā)感染的根本原因[8]。入院近15 d后出現(xiàn)高熱，結(jié)合患者的癥狀、體征及完善各項(xiàng)檢驗(yàn)、檢查，表明患者PFI的發(fā)生，且患者病情進(jìn)展迅速，最終死亡。依據(jù)我國(guó)相關(guān)專家共識(shí)[9]，感染真菌類型為曲霉菌可能性大，抗真菌治療中，伏立康唑因其肝腎毒性相對(duì)較小，成為首選藥物，但卻有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，伏立康唑致急性肝衰竭的發(fā)生，這使得臨床醫(yī)生在選擇抗真菌藥物時(shí)極其慎重，目前預(yù)防性抗真菌治療尚未達(dá)成共識(shí)[11-14]。

近年來，隨著真菌感染菌種的多樣化，以及各種診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，重型肝炎合并PFI發(fā)病率逐漸上升，應(yīng)值得臨床醫(yī)生警惕，該類患者臨床上表現(xiàn)隱匿且不典型，早期診斷尤為困難，因此預(yù)防該疾病發(fā)生顯得非常重要，現(xiàn)總結(jié)以下幾點(diǎn)：①加強(qiáng)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)并發(fā)院內(nèi)感染的重視，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)范，只要發(fā)現(xiàn)院內(nèi)感染小流行，要及時(shí)進(jìn)行隔離患者，采取有效措施;②加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，增強(qiáng)患者的體抗力，特別重視病原體的培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)，依據(jù)藥物敏感實(shí)驗(yàn)選擇用藥;③合理使用抗生素，應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥和停藥指癥及用藥時(shí)機(jī)、劑量及療程，提高對(duì)并發(fā)感染的診療水平;④減少侵入性操作次數(shù)，嚴(yán)格掌握創(chuàng)傷性檢查和治療指征;⑤進(jìn)行常規(guī)口腔護(hù)理，可給予碳酸氫鈉漱口水等漱口，在一定程度預(yù)防口腔真菌感染;⑥積極治療原發(fā)病，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡。臨床醫(yī)生需提高對(duì)真菌感染的警惕性，密切關(guān)注肺部影像學(xué)的變化，早期確立PFI的診斷，早期給予抗真菌治療有可能改善患者預(yù)后[15-17]。

肝衰竭的主要并發(fā)癥之一是感染，且感染也是導(dǎo)致肝衰竭的加重因素。臨床中繼發(fā)真菌感染是最嚴(yán)重的感染類型之一，對(duì)肝衰竭患者的疾病轉(zhuǎn)歸有顯著影響。臨床醫(yī)師應(yīng)積極預(yù)防肝衰竭患者院內(nèi)真菌感染的發(fā)生，以期改善患者的預(yù)后。

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（收稿日期：2019-01-11? 本文編輯：許俊琴）