武翠梅 王改青

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)綜合征是一種以腦橋、中腦及小腦血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤為主，對類固醇激素治療敏感的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也可累及脊髓等其他部位，影像學(xué)診斷主要依據(jù)頭部MR增強(qiáng)掃描，呈典型的“胡椒鹽”樣強(qiáng)化。該病目前報道的例數(shù)較少，且其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多表現(xiàn)為復(fù)視、構(gòu)音障礙、感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)。筆者報告累及小腦和脊髓的CLIPPERS 綜合征1例，并結(jié)合文獻(xiàn)分析其臨床及影像學(xué)特點。

患者男，41歲，主因“漸進(jìn)性雙下肢無力8年，加重伴言語不利1個月”于2017年11月16日入診山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐呵?年無明顯誘因出現(xiàn)腰部酸困、發(fā)僵，雙下肢無力，尚能行走，但行走不穩(wěn)，表現(xiàn)為行走時向右側(cè)偏斜，嚴(yán)重時行走需要人攙扶，伴言語不清，不伴惡心、嘔吐，無頭痛、頭暈、復(fù)視、大小便障礙出現(xiàn)，于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院行頭部MR等檢查后，以“脊髓亞急性聯(lián)合變性”入院。給予維生素B12、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療后略好轉(zhuǎn)，尚可在他人攙扶下行走，但仍有雙下肢無力，癥狀持續(xù)存在并逐漸加重，于2010年3月就診于山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，完善相關(guān)檢查后考慮“多發(fā)性硬化”。給予激素、免疫抑制劑、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，走路較穩(wěn)，出院后規(guī)律口服潑尼松80 mg/d，不規(guī)律口服硫唑嘌呤(50 mg/d)，激素每周減1片直至減為7片，服藥期間上述癥狀控制較好，尚可騎電動車，停藥后逐漸出現(xiàn)右下肢僵硬、無力，行走不穩(wěn)，于2010年8月再次就診于山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，給予激素沖擊、免疫抑制等治療后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。此后上述癥狀間斷存在，時輕時重。2017年10月雙下肢無力再次加重，扶持下尚能行走，伴言語含糊不清，就診于山西省昔陽縣人民醫(yī)院內(nèi)科，經(jīng)積極對癥支持治療后，效果欠佳，于2017年11月16日在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，以脫髓鞘性腦脊髓炎住院。

入院后體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏76次/min，呼吸19次/min，血壓125/70 mmHg；心、肺、腹體格檢查未見異常；患者意識清楚，言語欠流利；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，直接間接對光反射靈敏，眼球各向活動充分，無復(fù)視及眼震；面部感覺對稱存在，無張口偏斜；雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱；軟腭上提正常，懸雍垂居中，咽反射欠佳；左上肢肌力正常，右上肢肌力Ⅳ-級，雙下肢肌力Ⅳ-級，右側(cè)肢體肌張力增高，左側(cè)肢體肌張力正常；雙側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性；雙側(cè)肢體痛覺對稱存在，右下肢位置覺和振動覺異常(感知力減弱)；四肢腱反射(+++)，雙側(cè)踝陣攣(+)，雙側(cè)Babinski征(+)，無腦膜刺激征。

實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)未見明顯異常，甲狀腺功能三項、凝血系列、貧血四項、血同型半胱氨酸均在正常范圍，類風(fēng)濕篩查、血管炎篩查、抗可溶性抗原多肽譜未見明顯異常。

入院后行頭部及脊髓MR增強(qiáng)掃描示(圖1)：雙側(cè)半卵圓中心、小腦、側(cè)腦室旁可見多發(fā)斑點狀異常強(qiáng)化信號，病灶強(qiáng)化明顯，邊界清楚，呈“胡椒粉”征；第2頸椎至第7頸椎椎體水平脊髓內(nèi)異常點狀、彎曲線狀信號影。入院診斷考慮脫髓鞘性腦脊髓炎，影像學(xué)檢查后臨床診斷為CLIPPERS綜合征。

入院后給予口服醋酸潑尼松70 mg/d，同時給予營養(yǎng)神經(jīng)、免疫抑制、護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等治療，8 d后患者自覺癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，改為甲潑尼龍500 mg聯(lián)合人免疫球蛋白20 g靜脈滴注(1次/d)，沖擊治療3 d，后改為250 mg甲潑尼龍聯(lián)合10 g人免疫球蛋白靜脈滴注(1次/d)，繼續(xù)給予保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣治療，3 d后患者雙下肢無力有所好轉(zhuǎn)，可在他人攙扶下行走，構(gòu)音障礙無明顯好轉(zhuǎn)，主動要求出院。半年后電話隨訪患者病情未再復(fù)發(fā)。

討論CLIPPERS綜合征是一種比較少見的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，亦稱為類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥，2010年由Pittock等[1]首次提出。該病各個年齡段均可發(fā)病，男、女均可受累，目前報道的病例中男性略多于女性，多見于青中年，偶可見兒童發(fā)病，國外報道過1例隨訪6年的兒科病例[2]。臨床以亞急性起病，漸進(jìn)性加重，主要病變部位在腦橋，也可累及腦干其他部位、小腦、基底節(jié)區(qū)、胼胝體、大腦白質(zhì)及脊髓等，其臨床表現(xiàn)主要為共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、復(fù)視、感覺障礙，可以是上述部位不同癥狀的組合[3]，極少數(shù)表現(xiàn)為單一癥狀(如步態(tài)異常、吞咽困難、眼球運(yùn)動障礙、面部發(fā)麻等)，還可伴隨其他非特異性癥狀，如頭暈、惡心嘔吐、吞咽困難、飲水嗆咳、認(rèn)知功能障礙等，其癥狀體征因病灶部位不同而異，病理學(xué)上表現(xiàn)為小血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤的炎性病變，以 CD3+和(或)CD4+ T 淋巴細(xì)胞浸潤為主[4]。CLIPPERS綜合征的影像學(xué)診斷主要通過頭部MR增強(qiáng)掃描，表現(xiàn)為腦橋、中腦、小腦多發(fā)點狀和彎曲細(xì)線狀高信號強(qiáng)化影，呈“胡椒鹽”樣強(qiáng)化[5-6]。本例患者病程較長且病情反復(fù)，用激素治療呈多次好轉(zhuǎn)又復(fù)發(fā)或加重；加用免疫抑制劑不規(guī)則；MR增強(qiáng)掃描，表現(xiàn)為“胡椒鹽”樣強(qiáng)化，強(qiáng)化灶以小腦最密集，大腦、中腦、腦橋和脊髓也有累及，與文獻(xiàn)報道不完全一致。

目前因未發(fā)現(xiàn)針對該病的特殊血清學(xué)或腦脊液標(biāo)志物，因此關(guān)于CLIPPERS綜合征尚未制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷主要通過以下幾點：(1)亞急性起病，漸進(jìn)性發(fā)展，腦干、小腦受損癥狀，如共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、復(fù)視、感覺障礙等；(2)頭部MRI 可見累及腦干、小腦、脊髓的典型的“胡椒鹽”樣斑點狀、彎曲線狀強(qiáng)化病灶；(3)腦組織病理活檢可見小血管周圍明顯的T淋巴細(xì)胞浸潤性炎性反應(yīng)；(4)對皮質(zhì)類固醇激素治療敏感；(5)排除其他系統(tǒng)疾病。本例患者未行組織活檢，但符合上述其他幾點，故最終診斷為CLIPPERS綜合征。

CLIPPERS綜合征的主要有效治療方法是給予大劑量皮質(zhì)類固醇激素沖擊治療，治療后患者臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)很快改善。對CLIPPERS綜合征患者治療前后進(jìn)行頭部MR增強(qiáng)檢查對比，治療后顯示“胡椒鹽”樣特征性征象減少或消失，但目前仍然無臨床研究證明該病可被治愈，因此需要長期的激素維持以防止病情復(fù)發(fā)。本例患者在激素沖擊治療期間聯(lián)合免疫球蛋白靜脈滴注，但有文獻(xiàn)報道免疫球蛋白可能無效[7]，免疫球蛋白治療是否有效有待于進(jìn)一步探究。短期激素治療可能會引起病情復(fù)發(fā)，長期激素治療又有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在激素治療期間應(yīng)積極保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。Tan等[8]報道羥氯喹可作為治療CLIPPERS綜合征的一種方法，其不僅能夠使病情迅速緩解，而且能夠有效預(yù)防復(fù)發(fā)且不良反應(yīng)較小。Mele等[9]研究結(jié)果表明，CLIPPERS綜合征是由輔助性T淋巴細(xì)胞17(helper T lymphocyte 17,Th17)介導(dǎo)的自身免疫性疾病，核因子κB能夠促進(jìn)Th17的分化及功能，而利福平可抑制核因子κB途徑從而抑制Th17的功能，患者在接受利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物治療后癥狀得到緩解，故認(rèn)為抗結(jié)核治療可能對CLIPPERS綜合征有一定效果，但仍有待于進(jìn)一步試驗證實。

CLIPPERS綜合征需與多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、淋巴瘤樣肉芽腫、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征等鑒別。多發(fā)性硬化最常受累部位為腦室周圍，主要臨床特點為病灶的空間多發(fā)性和時間多發(fā)性，特征性改變?yōu)椤按怪泵撍枨收鳌?，即病灶長軸與側(cè)腦室垂直。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎病灶通常位于大腦半球皮質(zhì)和深部白質(zhì)[10]，腦血管造影可見特征性“臘腸樣”改變[11]。淋巴瘤樣肉芽腫是一種小血管為中心伴血管壁破壞的淋巴增生性疾病,當(dāng)累及腦干和脊髓時，增強(qiáng)MR掃描也可表現(xiàn)為“胡椒鹽”樣強(qiáng)化，其多見于老年人，多有肺部結(jié)節(jié)病變及皮膚紅斑等多系統(tǒng)損傷病變，且預(yù)后差，多在發(fā)病后2年內(nèi)死亡[12]。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征是癌腫對神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，而非癌腫直接侵犯及轉(zhuǎn)移至神經(jīng)和(或)肌肉組織的一組綜合征。CLIPPERS綜合征與神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征有相似的臨床表現(xiàn)，可通過影像學(xué)檢查、實驗室腫瘤相關(guān)檢查、重復(fù)電刺激、神經(jīng)肌電圖等鑒別。

CLIPPERS綜合征可通過特征性的影像學(xué)表現(xiàn)、特定的臨床癥狀、實驗室和腦脊液檢查及排除全身其他系統(tǒng)疾病而基本診斷，最終確診依據(jù)組織病理活檢結(jié)果。目前，尚未有CLIPPERS綜合征患者治愈的報道，臨床上采用糖皮質(zhì)激素沖擊及免疫抑制劑治療以控制癥狀，停藥或減藥可導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。鑒于CLIPPERS綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，且缺乏特異性的生物學(xué)標(biāo)志物，未來仍需臨床工作者的長期試驗性治療及多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行深入研究，以期為CLIPPERS綜合征的臨床治療提供新的有效策略。