王興枝子 龍喜帶

【摘要】?Ataxin-3 （AT3，ATXN3）是一種重要的去泛素化酶，正常情況下，它參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白代謝、磷酸化以及自身泛素化水平的調(diào)節(jié)。然而突變的Ataxin-3的表達(dá)可致轉(zhuǎn)錄失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性和神經(jīng)退行性變疾病，如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3（SCA3）。AT3的異常不僅能導(dǎo)致神經(jīng)性病變，而且據(jù)最近世界各地的研究表明，AT3的失調(diào)可能涉及一些人類(lèi)癌癥或者癌癥前期病變（如胃癌、乳腺癌、肺癌、睪丸癌、肝硬化等）的發(fā)病機(jī)制。雖然目前國(guó)內(nèi)關(guān)于ATXN3的研究較少，但在國(guó)外已經(jīng)有大量研究報(bào)道，該綜述主要總結(jié)它的功能與疾病的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】?Ataxin-3;泛素蛋白酶體系統(tǒng);聚谷氨酰胺;3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)

中圖分類(lèi)號(hào)：R392.12?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.001

Ataxin-3（AT3，ATXN3）作為一種重要的去泛素化酶在國(guó)外已經(jīng)廣泛研究，在國(guó)內(nèi)受到的關(guān)注也越來(lái)越多，本文就AT3的機(jī)制和與它相關(guān)的疾病進(jìn)行綜述，著重介紹它的基因表達(dá)水平和蛋白結(jié)構(gòu)功能，以此更深入了解它與其他疾病潛在的機(jī)制。

1?Ataxin-3基因與表達(dá)

ATXN3基因位于染色體14q32.12上，包含了13個(gè)外顯子，并能選擇性剪接不同的蛋白亞型，在血液中已經(jīng)鑒定出56種ATXN3的剪接體，其中20種可能被翻譯成功能性Ataxin-3蛋白[1]。最近研究指出三種結(jié)構(gòu)不同的剪接體[2]，分別為Ataxin-3a和Ataxin-3c，還有一個(gè)是由Ataxin-3a的C端的外顯子10終止單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）造成的，導(dǎo)致過(guò)早終止密碼子突變，因此產(chǎn)生了兩個(gè)亞型：Ataxin-3aL（長(zhǎng)）和Ataxin-3aS（短），這3種不同的剪接體的差異主要表現(xiàn)在羧基末端序列上的不同。

2?Ataxin-3蛋白結(jié)構(gòu)與功能

人類(lèi)Ataxin-3蛋白是在全身細(xì)胞中廣泛表達(dá)，據(jù)報(bào)道[2]最長(zhǎng)的剪接體AT3有376個(gè)氨基酸，分子量約為42 kDa。在結(jié)構(gòu)上，AT3由一個(gè)球狀的去泛素化N端Josephin結(jié)構(gòu)域（JD）、一個(gè)的靈活的C端尾部、C端的兩個(gè)相互作用的泛素基序（Ubiquitin-interacting motifs，UIMs，也叫LALAL motifs和PUBs）和多谷氨酰胺（Polyglutamine，polyQ）區(qū)域構(gòu)成。其中N端JD位于第1～170位氨基酸上，UIMs在第223～240和243～260位氨基酸上，多谷氨酰胺region在第296～317位氨基酸上。還有一種較短的AT3剪接變體含有373個(gè)氨基酸，不同的是在C端含有第三個(gè)UIM，這個(gè)UIM在第334～351位氨基酸上。此外，在polyQ伸展端（第283～285位氨基酸）的上游發(fā)現(xiàn)了一個(gè)高度保守的核酸的定位信號(hào)（nuclear localization signal，NLS），包含有17個(gè)殘基，位于第296～312位氨基酸。在這個(gè)NLS結(jié)構(gòu)前有一個(gè)潛在的酪蛋白激酶Ⅱ（CK-Ⅱ）磷酸化位點(diǎn)（TSEE），位于第277～280位氨基酸，該位點(diǎn)可能與AT3進(jìn)入細(xì)胞核的速度相關(guān)。而在JD之后有一個(gè)核酸輸出信號(hào)（a nuclear export signal，NES）位于第174～183位氨基酸上。除此之外，Ataxin-3還包含一些保守序列。這些區(qū)域有些已經(jīng)被研究出具有重要的功能，有些區(qū)域可能具有潛在的功能還未被研究出。

不同的Ataxin-3亞型在生理水平上存在差異[2]，首先，這三種不同亞型的半衰期存在著差異，Ataxin-3aS的半衰期（12 h）比Ataxin-3c（24 h）和Ataxin-3aL（26 h）要短，降解更快。其次，這三種不同的亞型途徑降解存在著差異，Ataxin-3c和Ataxin-3aL是通過(guò)自噬（Bafilomycin A1）降解的，而Ataxin-3aS則是通過(guò)自噬和蛋白酶體途徑降解的，這一點(diǎn)也可以解釋Ataxin-3aS半衰期的差異。最后，各亞型的結(jié)構(gòu)和定位不盡相同，Ataxin-3aL和-3aS的C端為疏水性，而Ataxin-3c的C端為親水性，含有第三個(gè)UIM。

從功能上來(lái)講，AT3是一種自發(fā)表達(dá)的去泛素化酶，在蛋白酶體蛋白降解途徑和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中具有重要作用，直接調(diào)控泛素-蛋白酶體機(jī)制[3]。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin proteasome system，UPS）在真核細(xì)胞過(guò)程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞周期進(jìn)展、應(yīng)激反應(yīng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活和DNA修復(fù)。泛素化蛋白水解途徑的作用機(jī)制是將蛋白導(dǎo)向蛋白酶體降解，清除多余蛋白，維持細(xì)胞蛋白正常水平。泛素活化酶（E1）、泛素偶聯(lián)酶（E2）、泛素連接酶（E3）三種蛋白串聯(lián)，共價(jià)將蛋白泛素連接到底物上，構(gòu)建蛋白酶體識(shí)別所需的多聚泛素鏈。Parkin是一種環(huán)間E3連接酶，負(fù)責(zé)將泛素偶聯(lián)到底物蛋白上[4]。研究發(fā)現(xiàn)Ataxin-3 C端的三個(gè)UIMs（UIM1，UIM2，UIM3）可能與Parkin N端的Ubl相互作用，作為一種去泛素化酶發(fā)生相反的作用，可去除泛素[5]。最近的研究顯示，p53是ATX-3的一種新型底物，AT3通過(guò)泛素（Ub）-蛋白酶體途徑抑制p53降解，具有穩(wěn)定p53的作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用[6]，但是AT3調(diào)節(jié)p53的機(jī)制還未闡明。AT3能與人類(lèi)同源酵母蛋白R(shí)AD23、hHR23A和hHR23BUBL相互作用，hHR23通過(guò)靶向蛋白酶體的泛素化核苷酸切除修復(fù)因子X(jué)PC/Rad4參與核苷酸切除修復(fù)通路，以及將泛素化底物向蛋白酶體遞送降解[7]。

AT3在細(xì)胞內(nèi)是否必須存在可能還有爭(zhēng)議，在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)的非神經(jīng)元人和小鼠細(xì)胞中，使用小干擾RNA （small-interference RNA，siRNA）耗盡AT3可導(dǎo)致胞漿內(nèi)泛素化物質(zhì)積累、細(xì)胞骨架紊亂、細(xì)胞黏附喪失和細(xì)胞死亡增加[8]，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，AT3與E3泛素連接酶芯片（E3 ubiquitin ligase CHIP）的協(xié)同作用下能輔助靶向降解芯片底物[9]。但不同的是[10]，果蠅CHIP對(duì)AT3在果蠅眼中的保護(hù)功能是不需要的，據(jù)此推斷CHIP可能不是唯一在體內(nèi)泛素化Ataxin-3的E3泛素連接酶。而在另一項(xiàng)研究中，將編碼短發(fā)夾RNA （shRNA）的慢病毒注射入野生型大鼠的大腦，局部敲除內(nèi)源性AT3并沒(méi)有顯示出任何毒性[11]。

AT3可能主要通過(guò)富含精氨酸的區(qū)域與纈氨酸蛋白（VCP）的N端部分結(jié)合[12]，參與錯(cuò)誤折疊的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER蛋白的降解以及應(yīng)激反應(yīng)，AT3-VCP/p97復(fù)合物參與協(xié)助將靶向蛋白運(yùn)輸?shù)降鞍酌阁w[13]。VCP將ATP水解過(guò)程中獲得的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，對(duì)其底物施加作用力。它是一種重要的、普遍表達(dá)的蛋白，參與許多細(xì)胞過(guò)程，包括蛋白質(zhì)降解[14]。研究發(fā)現(xiàn)干擾AT3與VCP的相互作用可延遲毒性蛋白在體內(nèi)的聚集[15]。但是AT3與VCP結(jié)合能力對(duì)于其在果蠅中的作用不是必要的[16]。

AT3還可以與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子相互作用，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，AT3可以通過(guò)與polyQ重復(fù)序列相互作用抑制組蛋白乙?；种企w內(nèi)轉(zhuǎn)錄。Araujo等人[17]發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激下，ATXN3和Forkhead box O（FOXO4）轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，同時(shí)與Superoxide dismutase（SOD2）基因啟動(dòng)子結(jié)合，增加抗氧化酶SOD2的表達(dá)。這表明Ataxin-3與轉(zhuǎn)錄因子FOXO4作為氧化應(yīng)激反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄共激活因子參與氧化應(yīng)激。

另外一項(xiàng)研究表明[18]AT3還具有保護(hù)DNA的功能，Chk1蛋白對(duì)真核細(xì)胞的基因組完整性維護(hù)和細(xì)胞存活至關(guān)重要，在DNA損傷的情況下，ATX3與Chk1相互作用，保護(hù)其不受DDB1/CUL4A或FBXO6/CUL1介導(dǎo)的聚泛素化和隨后退化的影響，具有促進(jìn)DNA修復(fù)和檢查信號(hào)通路的作用。在長(zhǎng)時(shí)間復(fù)制應(yīng)激下，ATX3與Chk1分離，Chk1與E3連接酶結(jié)合，導(dǎo)致Chk1蛋白酶體降解。復(fù)制應(yīng)激后，ATX3缺少會(huì)顯著降低DNA的豐度、削弱DNA的損傷反應(yīng)、G2/M檢查點(diǎn)出現(xiàn)缺陷和降低細(xì)胞存活率?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)揭示了ATX3可能作為Chk1的一種新泛素蛋白酶在基因組完整性維護(hù)和穩(wěn)定中有著重要作用。

AT3對(duì)維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定是重要的，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞擴(kuò)張時(shí)，AT3會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)神經(jīng)元的樹(shù)突和突觸喪失。通過(guò)模擬AT3的磷酸化位點(diǎn)S12，發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)能逆轉(zhuǎn)這些作用[19]。Ataxin-3在體內(nèi)的神經(jīng)保護(hù)功能，還表現(xiàn)在賴(lài)氨酸殘基117（lysine residue 117，Lys-117）上，Lys-117的泛素化顯著增強(qiáng)了其在體外的蛋白酶活性，與僅存在Lys-117的Ataxin-3相比，未泛素化的Ataxin-3在抑制或延緩毒蛋白依賴(lài)性變性發(fā)病方面的效率明顯降低[10]。另外在亨廷頓舞蹈病的研究上也發(fā)現(xiàn)亨廷頓蛋白（huntingtin）新的磷酸化位點(diǎn)絲氨酸421（S421），抑制這個(gè)位點(diǎn)的磷酸化可改善polyQ誘導(dǎo)的毒性作用[20]。這可能說(shuō)明，AT3的某些位點(diǎn)的功能可能具有很好的研究?jī)r(jià)值。

而AT3的病理生理特征主要表現(xiàn)有以下幾點(diǎn)[2]，突變的Ataxin-3毒性的分子機(jī)制主要表現(xiàn)在擴(kuò)增的Ataxin-3蛋白核內(nèi)堆積，誘導(dǎo)鈣離子釋放，使受損的蛋白降解，線粒體功能障礙、轉(zhuǎn)錄解除管制等和錯(cuò)誤的折疊和聚集，引發(fā)一系列病理事件。

3?Ataxin-3基因與人類(lèi)疾病

3.1?Ataxin-3與SCA3

3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia，SCA3，又稱(chēng)Machado-Joseph?。┦且环N常見(jiàn)的polyQ疾病，為常染色體顯性遺傳，逐漸發(fā)生神經(jīng)退行性，最終死亡。SCA3是由ATXN3基因編碼區(qū)CAG三聯(lián)體擴(kuò)增而成，CAG重復(fù)被翻譯成AT3蛋白中的polyQ牽張，經(jīng)突變擴(kuò)增至56～84谷氨酸后，可獲得毒性蛋白功能。這種蛋白毒性主要表現(xiàn)為對(duì)大腦的影響，SCA3的神經(jīng)元丟失主要發(fā)生在腦干、小腦（脊髓小腦通路和齒狀核）、紋狀體、丘腦、黑質(zhì)和橋核[21]。隨著時(shí)間的推移，神經(jīng)細(xì)胞的丟失會(huì)導(dǎo)致SCA3患者的臨床癥狀，如進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、痙攣等各種癥狀。健康個(gè)體有10～51個(gè)CAG重復(fù)，并在疾病狀態(tài)下擴(kuò)展到55～87個(gè)重復(fù)擴(kuò)增的polyQ序列可以促進(jìn)AT3聚集，是SCA3的致病原因。而且Ataxin-3 C端polyQ的擴(kuò)張極有可能導(dǎo)致蛋白構(gòu)象改變，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)合特性改變、蛋白功能喪失、亞細(xì)胞定位、聚集改變，甚至蛋白水解裂解改變。

此外，AT3對(duì)大腦的不同分區(qū)可能功能不同，通過(guò)對(duì)大腦四個(gè)不同區(qū)域進(jìn)行基因表達(dá)分析以及對(duì)小鼠的血樣樣本進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)AT3在黑質(zhì)的核定位最強(qiáng)烈，在紋狀體中突觸傳遞受到的影響最強(qiáng)烈，而腦干的PI-3k級(jí)聯(lián)變化最大[21]。以前的研究發(fā)現(xiàn)MJD中的疾病蛋白Ataxin-3被證明主要有兩種蛋白酶的底物：caspases和calpain[22]。已有研究發(fā)現(xiàn)calpain與Ataxin-3結(jié)合的位點(diǎn)可能在氨基酸D208和S256處，氨基酸在兩個(gè)裂解位點(diǎn)突變?yōu)樯彼?，AT3與calpain反應(yīng)后被裂解，裂解產(chǎn)物具有聚集性和毒性[23]。這種產(chǎn)物的聚集性和毒性很有可能和Ataxin-3的polyQ氨基酸上的C端有關(guān)。僅過(guò)表達(dá)C端polyQ擴(kuò)增的AT3導(dǎo)致泛素陽(yáng)性聚集物大量聚集，明顯超過(guò)全長(zhǎng)AT3的聚集，增加細(xì)胞死亡。

除此之外，其致病因素還可能與甲基化有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)[24]，與對(duì)照組相比，SCA3/MJD患者的ATXN3啟動(dòng)子甲基化水平顯著升高。而且還發(fā)現(xiàn)早期發(fā)病（age at onset，AAO）的SCA3/MJD患者和代際CAG重復(fù)不穩(wěn)定的家庭均檢測(cè)到較高的甲基化水平。而且ATXN3啟動(dòng)子的第一個(gè)CpG島顯著增高的甲基化水平與代際CAG重復(fù)不穩(wěn)定性有關(guān)。最新研究顯示Karyopherin α-3（KPNA3，也稱(chēng)為importin alpha-4，GeneID 3839）是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵蛋白，它控制AT3的核定位，在SCA3小鼠中敲除KPNA3可以改善分子和行為障礙，如總活動(dòng)、焦慮和步態(tài)，KPNA3在體內(nèi)體外作為一個(gè)關(guān)鍵因子控制AT3的定位和聚集以及其毒性[25]。

3.2?AT3與乳腺癌

Ataxin 3與乳腺癌的增殖有關(guān)，其機(jī)制可能是作用于Krüppel-like factor 5 （KLF5）抑制p27和p21的表達(dá)[26]。這是因?yàn)橄惹暗难芯勘砻鳎诖萍に厥荏w（ER）α-negative basal-type的乳腺癌中KLF5高度表達(dá)[27]。高KLF5 mRNA和蛋白水平對(duì)乳腺癌患者的臨床預(yù)后不利，并且KLF5通過(guò)調(diào)控p21、p27、Cyclin D1、FGF-BP、mPGES1等靶基因促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[28]。

3.3?AT3與肺癌

AT3可能還與肺癌有關(guān)[29]，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549中經(jīng)an unbiased siRNA screen篩選后發(fā)現(xiàn)，有4個(gè)成員可能是參與調(diào)節(jié)tensin同源蛋白（PTEN）細(xì)胞水平的特定DUB，其中有3個(gè)是Josephin的亞家族：ATXN3、ATXN3L和Josephin domain containing 1 （JOSD1），ATXN3的缺失增加了PTEN的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞PTEN蛋白升高。雖然ATXN3的耗竭提高了PTEN的水平，但并不影響PTEN的轉(zhuǎn)化率，可能說(shuō)明ATXN3參與的是PTEN轉(zhuǎn)錄，而與泛素化無(wú)關(guān)。而PTEN是最常見(jiàn)的沉默腫瘤抑制因子[30]，它的作用在于維持PI3K通路的穩(wěn)定，PI3K通路的失調(diào)是很多癌癥的致病機(jī)理。

3.4?Ataxin-3與睪丸癌

通過(guò)研究分析了53對(duì)睪丸癌（testicular cancer，TC）鄰近正常組織[31]，發(fā)現(xiàn)Ataxin-3的表達(dá)明顯升高。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，Ataxin-3的表達(dá)水平與疾病分期、轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。然后，TCam-2和Ⅰ-10細(xì)胞中過(guò)表達(dá)外源性Ataxin-3，發(fā)現(xiàn)Ataxin-3顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖。相反，Ataxin-3的下調(diào)抑制了TC細(xì)胞的增殖，提示Ataxin-3可能是TC中的致癌基因，Ataxin-3通過(guò)抑制抗癌基因PTEN促進(jìn)睪丸癌細(xì)胞增殖。Ataxin-3抑制了PTEN的表達(dá)可能與抑制轉(zhuǎn)錄和PI3K/AKT/mTOR通路有關(guān)[29]。然而，他們發(fā)現(xiàn)這種效應(yīng)不是通過(guò)改變PTEN蛋白的穩(wěn)定性來(lái)介導(dǎo)的，而是通過(guò)抑制其轉(zhuǎn)錄來(lái)介導(dǎo)的。Ataxin-3抑制磷酸酶和PTEN轉(zhuǎn)錄，這是一種經(jīng)典的抗癌基因，可拮抗PI3K/AKT/mTOR通路。PI3K/AKT/mTOR通路被報(bào)道為調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程和腫瘤發(fā)生的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，常因PTEN失活而被激活[30]。PTEN通過(guò)去磷酸化3-5-三磷酸肌醇（PIP3）和抑制AKT活化[32]來(lái)抑制這一通路。因此，PTEN功能的喪失將會(huì)解除這一通路的阻礙，使AKT信號(hào)通路的激活得以持續(xù)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的存活和腫瘤的形成。

3.5?Ataxin-3與胃癌

AT3蛋白在胃癌中表達(dá)[33]，與突變p53的表達(dá)顯著相關(guān)，提示AT3可能與p53在胃癌發(fā)生過(guò)程中的作用有關(guān)，但其潛在的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.6?Ataxin-3與抗病毒

有研究報(bào)道[34]ATXN3可能是Ⅰ型IFN （IFN-Ⅰ）介導(dǎo)的小鼠肺原代細(xì)胞和人上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中抗病毒活性的重要陽(yáng)性調(diào)節(jié)因子。然而ATXN3并不促進(jìn)IFN-Ⅰ的產(chǎn)生，而是增強(qiáng)了IFN-Ⅰ介導(dǎo)的信號(hào)通路。ATXN3通過(guò)與組蛋白脫乙酰酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）發(fā)生物理作用，上調(diào)HDAC3蛋白水平。ATXN3去泛素化HDAC3，從而增強(qiáng)HDAC3蛋白的穩(wěn)定性。ATXN3與HDAC3在物理上相互作用，去除HDAC3的多聚雙氮化鏈，從而提高細(xì)胞內(nèi)HDAC3的水平和蛋白穩(wěn)定性。因此，ATXN3通過(guò)調(diào)節(jié)HDAC3促進(jìn)IFN-Ⅰ介導(dǎo)的STAT1活化。這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明，ATXN3促進(jìn)IFN-Ⅰ信號(hào)通路的激活和IFN-Ⅰ介導(dǎo)的抗病毒防御。

3.7?Ataxin-3與肝硬化

在AT3基因（SNP數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed）中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)2000個(gè)SNPs， AT3 rs8021276多態(tài)性被研究出與AFB1暴露引起的肝硬化存在聯(lián)系[35]，AT3的遺傳變異通過(guò)影響AT3的表達(dá)可能參與了AFB1暴露引起的肝硬化發(fā)病的機(jī)制，據(jù)研究分析證明，AT3 rs8021276多態(tài)性與肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)，在此基礎(chǔ)上排除了其他因素（如吸煙、性別、種族、飲酒、年齡等）的相互影響，且其他因素被證明并無(wú)關(guān)系。而且，AT3 rs8021276多態(tài)性與AFB1暴露相互作用能加大肝硬化風(fēng)險(xiǎn)，AT3 rs8021276能影響AFB1-DNA的數(shù)量。由此看來(lái)，AFB1-DNA作為一個(gè)重要因素可將AT3、AFB1和肝硬化這三者連接起來(lái)，雖然機(jī)制并未知曉，但從以往的研究中可以發(fā)現(xiàn)，這三者均與DNA的損傷有關(guān)。前期研究AT3具有抑制DNA損傷的作用[36]，并且p53作為AT3的一種新型的底物發(fā)揮著作用[34]，AFB1通過(guò)與DNA相互作用導(dǎo)致急性肝炎、慢性肝炎發(fā)展為肝硬化[37]，也參與p53基因的突變誘發(fā)肝癌[38]。將這兩者聯(lián)系起來(lái)，AT3 rs8021276可能作為一個(gè)調(diào)節(jié)點(diǎn)，通過(guò)抑制AT3蛋白的表達(dá)和它修復(fù)DNA的作用，這種機(jī)制可能與p53有關(guān)，從而加重肝損傷，導(dǎo)致肝硬化，但是這種可能的機(jī)制尚未被證明，只有AT3 rs8021276多態(tài)性與肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯現(xiàn)出正相關(guān)。

4?展望

本文通過(guò)總結(jié)前期一些關(guān)于AT3的研究，淺談了它的潛在發(fā)病機(jī)制，Ataxin-3是一種重要的去泛素化酶，它參與蛋白酶體蛋白降解途徑、維持Ub循環(huán)、通過(guò)去泛素化功能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。它的異常導(dǎo)致神經(jīng)性病變和癌癥的發(fā)生，但與癌癥的確切機(jī)制尚不清楚。未來(lái)對(duì)于AT3的期望有三，第一，已有研究證明AT3上存在很多的底物，這種底物與AT3結(jié)合后發(fā)揮著生理上和病理上的功能，并且這些未知的底物可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生，也有可能阻止疾病的進(jìn)展，通過(guò)進(jìn)一步研究AT3與底物水平的關(guān)系，具有重要意義。第二，AT3基因可能存在某些位點(diǎn)的突變，而這些突變可能與具體的疾病有關(guān)，通過(guò)逆轉(zhuǎn)AT3基因的異常突變能否阻止疾病的發(fā)生，具有重要的臨床研究?jī)r(jià)值。第三，AT3可能參與某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并作為一種重要的因子參與調(diào)控，進(jìn)一步研究其上下游的調(diào)控機(jī)制具有生理學(xué)上的意義。綜上所述，AT3從蛋白和核酸水平上均具有重要的研究?jī)r(jià)值。

參?考?文?獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-04-11?修回日期：2019-04-25）

（編輯：潘明志）