張 莉，宋曉玉，余思思，羅懷超

(四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 a.檢驗(yàn)科，b.腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610041)

鼻型NK/T淋巴瘤(Nasal-type，extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL)屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的一種少見(jiàn)特殊類(lèi)型[1]。目前ENKTL預(yù)后模型主要包括國(guó)際預(yù)后指標(biāo)(IPI)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指標(biāo)(PINK)等[2～4]。中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)比值(NLR)被證實(shí)可用于多種腫瘤的預(yù)后判斷，是一個(gè)易于推廣的預(yù)后指標(biāo)[5]。但在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚未報(bào)道NLR與鼻型NK/T淋巴瘤的預(yù)后關(guān)系。本研究旨在分析治療前NLR在ENKTL患者預(yù)后判斷中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料2008年1月至2016年11月我院初治的ENKTL患者191例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)和免疫組化證實(shí)診斷為ENKTL，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2008分類(lèi)[6]；②足夠的臨床和隨訪資料；③無(wú)急性感染或慢性活動(dòng)性炎癥疾?。虎芙邮苤辽僖淮畏暖?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次治療患者；②初始治療前或同時(shí)合并其他惡性腫瘤；③臨床病理數(shù)據(jù)缺失。男134例(70.2%)，女57例(29.8%)，年齡15～86歲，平均年齡44歲，>60歲32例(16.8%)，年齡及其他臨床參數(shù)均按美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)非霍奇金淋巴瘤的2015年第二版指南進(jìn)行分組?；颊呔鶓?yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振或PET / CT掃描鼻咽，頸部，胸部腹部，評(píng)估疾病狀態(tài)。NLR指標(biāo)在診斷所有受試者生存與死亡閾值確定為5.5，曲線下面積AUC為0.55(95%CI：0.46～0.65)，敏感性為26%，特異性為91.2%。按照閾值，將患者分為高NLR組和低NLR組。兩組基線資料見(jiàn)表1。

表1 191例患者基線資料

1.2 治療方法單純放療40例，先化療后放療55例，同期放化療22例，同期放化療后再化療的14例，化療與放療夾心方案45例，放療后放療15例?；煼桨福涵h(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+潑尼松(CHOP)，依托泊苷+ CHOP(EPOCH)，博來(lái)霉素+CHOP (BACOP)，門(mén)冬酰胺酶+長(zhǎng)春新堿+地塞米松(LVP)，門(mén)冬酰胺酶+ 順鉑+依托泊苷+地塞米松(VDLP)，培門(mén)冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑(PGEMOX)。

1.3 主要儀器及試劑

1.3.1儀器及試劑 血液分析使用BC-6600 (中國(guó)，深圳，邁瑞醫(yī)療國(guó)際有限公司)，血液分析試劑使用邁瑞配套試劑。生化分析使用BS-820(中國(guó)，深圳，邁瑞醫(yī)療國(guó)際有限公司)，乳酸脫氫酶(LDH)使用乳酸脫氫酶檢測(cè)試劑盒(中國(guó)，寧波，美康生物科技股份有限公司)

1.3.2樣本處理 初治住院患者于入院后第 2 日早晨空腹抽取靜脈血2管，各4 ml，其中1管為未加任何抗凝或促凝劑的普通紅頭管，用于生化檢測(cè)，另一管為抗凝EDTA-K2的紫頭抗凝管，待紅頭管充分凝固，3500 rmp/min離心5分鐘，放置到BS-820進(jìn)行檢測(cè)。輕柔混勻全血后BC-6600進(jìn)行血液分析，檢測(cè)在4 h內(nèi)完成。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]按國(guó)際惡性淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷，分為完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。IPI評(píng)分，KPI評(píng)分及PINK評(píng)分嚴(yán)格按文獻(xiàn)報(bào)道方法進(jìn)行評(píng)分。B癥狀是惡性淋巴瘤的一種不良危險(xiǎn)因素，定義為滿足如下三種癥狀之一：連續(xù)三天以上患者體溫大于38 ℃，盜汗，不明原因的體重下降。

1.5 隨訪方法隨訪時(shí)間截至2017年11月20日。主要研究終點(diǎn)總生存(OS)被定義為從診斷到死亡，或失去隨訪或截止之間的時(shí)間，門(mén)診記錄或者隨訪中心電話隨訪，平均3個(gè)月跟蹤隨訪一次。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)定義為從腫瘤診斷到腫瘤進(jìn)展，死亡，失去跟進(jìn)或截止日期，次要研究終點(diǎn)為CR和PR。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)?？ǚ綑z驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)確定分類(lèi)變量之間的關(guān)聯(lián)；Kaplan-Meier分析OS和PFS，log-rank檢驗(yàn)評(píng)估區(qū)別；采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，確定獨(dú)立預(yù)后影響因素。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 低NLR組和高NLR組臨床特征比較低NLR組和高NLR組性別分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)，其他項(xiàng)目比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 低NLR組和高NLR組臨床特征比較 [n(%)]

2.2 低NLR組和高NLR組治療方案及治療效果比較低NLR組和高NLR組在化療方案、治療效果及治療方案方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表3。

表3 低NLR組和高NLR組治療方案及治療效果比較 [n(%)]

2.3 ENKTL預(yù)后因素單因素及多因素生存分析

低NLR組PFS高于高NLR組(χ2=6.63，P=0.01)(表4，圖2 a)，低NLR組1、2、3年累計(jì)生存率89.7%，83.7%和78.9%，高NLR組分別為75.0%，58.3%和50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.54，P=0.019)(表4，圖2b)。多因素分析顯示在結(jié)外侵犯部位>2是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，而在OS多因素分析中，所有單因素危險(xiǎn)因素均不是獨(dú)立預(yù)后因素(表5)。

表4 NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后因素單因素分析

表5 NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后因素多因素分析

圖2 NLR對(duì)NK/T淋巴瘤的危險(xiǎn)分層Kaplan-Meier曲線 a：PFS；b：OS

3 討論

研究表明，NLR是各類(lèi)實(shí)體瘤的良好預(yù)后指標(biāo)，包括結(jié)腸癌，乳腺癌，宮頸癌，前列腺癌等[7，8]，也有研究表明NLR是多種淋巴瘤的預(yù)后指標(biāo)[9]。但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)關(guān)于NLR與NK/T淋巴瘤的預(yù)后研究報(bào)道，本研究首次回顧性研究NLR在鼻型NK/T淋巴瘤的預(yù)后價(jià)值。

在本研究中，年齡>60歲和B 癥狀均不是OS和PFS的預(yù)后危險(xiǎn)因素。雖然早期研究報(bào)道年齡>60歲是危險(xiǎn)因素，但有研究得到和本研究一致的結(jié)果，因此該危險(xiǎn)因素可能有一定的異質(zhì)性[10～12]。B癥狀是在蒽環(huán)類(lèi)化療方案時(shí)代構(gòu)建的危險(xiǎn)因素，并可能在天門(mén)冬酰胺酶治療時(shí)代失去其價(jià)值。同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ann Arbor 分期III/IV 與OS和PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，這與早期的研究報(bào)道結(jié)果不符[13]，可能與研究樣本有關(guān)，本研究Ann Arbor 分期III/IV數(shù)量較小(7，3.7%)。值得注意的是，由于本研究有些缺陷，比如回顧性研究，Ann Arbor 分期I/II 和III/IV數(shù)量的平衡，一致的治療方案(基于放療的治療方案)，以及NK/T淋巴瘤的疾病異質(zhì)性，因此一些危險(xiǎn)因素在文章中出現(xiàn)陰性結(jié)果，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的前瞻性研究進(jìn)一步研究很有必要。

綜上所述，NLR可以作為鼻型NK/T淋巴瘤預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，并且不需要過(guò)多亞組分析。本研究證據(jù)表明治療前外周血NLR可以用于預(yù)測(cè)PFS和OS，但不能用于判斷短期療效，因此在NK/T淋巴瘤患者預(yù)后評(píng)估中應(yīng)考慮NLR指標(biāo)，并進(jìn)一步研究。