吳青蕓

[摘要] 糖尿病視網(wǎng)膜病變是目前全球第二大的致盲疾病，能夠嚴(yán)重危害成年人的視力健康，表觀遺傳學(xué)作為環(huán)境和基因的作用中介，能夠引起基因表達(dá)功能的變化而不改變基因序列，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等機(jī)制。有不少研究表明表觀遺傳學(xué)對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變有著重要的生理學(xué)意義，并且通過動(dòng)物試驗(yàn)研究了具體的遺傳靶點(diǎn)，有利于對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變具體機(jī)制的理解。如果能夠進(jìn)一步深入研究，挖掘出更為準(zhǔn)確具體的表觀遺傳學(xué)上的基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制，將為糖尿病領(lǐng)域開辟新的紀(jì)元。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變;表觀遺傳;綜述

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2019）08（b）-0197-02

[Abstract] Diabetic retinopathy is the second largest blinding disease in the world， which can seriously harm the visual health of adults. Epigenetics acts as an intermediary between environment and genes， which can cause changes in gene expression function without changing gene sequences， including DNA methylation， histone modification， non-coding RNA and other mechanisms. Many studies have shown that epigenetics has important physiological significance for diabetic retinopathy， and specific genetic targets have been studied through animal experiments， which is conducive to the understanding of the specific mechanisms of diabetic retinopathy. If we can further study and dig out more accurate and specific epigenetic gene transcription mechanisms， it will open up a new era for diabetes.

[Key words] Diabetic retinopathy; Epigenetics; Review

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查研究，糖尿病患病人數(shù)不斷增長(zhǎng)，而糖尿病的微血管病變所引起的并發(fā)癥是主要影響患者生活質(zhì)量的因素。糖尿病視網(wǎng)膜病變，是能夠嚴(yán)重威脅患者視力的并發(fā)癥，被視為研究治療的熱點(diǎn)。世界上約有90%的糖尿病患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，并且到2030年，患有能夠威脅視力的眼病患者將從2011年的3 700多萬達(dá)到5 600多萬[1]。表觀遺傳學(xué)，包括DNA甲基化，組蛋白乙?；蔷幋aRNA等，可以通過基因表達(dá)改變但基因序列不變而發(fā)揮作用，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中占據(jù)了重要地位[2]?；谏鲜鏊?，積極探尋糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制，尋找潛在的預(yù)防、診斷和治療的新手段，十分迫切。

1? 糖尿病視網(wǎng)膜病變概述

糖尿病視網(wǎng)膜病變是發(fā)達(dá)國(guó)家成年人致盲的主要原因，它的視力喪失可能繼發(fā)于黃斑水腫，新生血管出血，視網(wǎng)膜脫離或新生血管性青光眼。眾所周知，糖尿病的病程長(zhǎng)，患者血糖控制差，高血壓是導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的主要危險(xiǎn)因素，但是某些患者血糖控制差，高血壓控制不良，卻并不會(huì)導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)一步發(fā)展，這說明遺傳因素在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展中有很重要的作用。

2? 表觀遺傳學(xué)概述

表觀遺傳學(xué)是研究基因表達(dá)的遺傳性改變（激活或者抑制基因），但卻不改變DNA序列的一門科學(xué)。表觀遺傳在生活中十分常見自然，但是也可能受到多種因素的影響，如年齡，環(huán)境，生活方式，疾病等。由于DNA的進(jìn)化是一個(gè)非常緩慢的過程，因此表觀遺傳學(xué)有著十分重要的生物學(xué)意義，它對(duì)基因組動(dòng)態(tài)和靈活的可遺傳修飾，使生物能夠快速適應(yīng)環(huán)境[3]。

表觀遺傳學(xué)至少包括3種機(jī)制，DNA甲基化，組蛋白修飾和非編碼RNA，目前DNA甲基化是最為廣泛研究和充分闡釋的一種。

3? 表觀遺傳在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的作用

3.1? DNA甲基化的研究進(jìn)展

Maghbooli等人[4]對(duì)患有2型糖尿病的患者進(jìn)行病歷對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與不患有視網(wǎng)膜病變的患者相比，患有視網(wǎng)膜病變的患者基因組甲基化率明顯提高，在這些患者中，DNA的甲基化狀態(tài)揭示了其與視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展密切相關(guān)。糖尿病視網(wǎng)膜病變模型研究顯示，DNA聚合酶γ的調(diào)控區(qū)域是一種在線粒體DNA中發(fā)揮重要作用的高甲基化的酶，并且由于CpG甲基化的增加，其表達(dá)減少，與調(diào)控區(qū)域的結(jié)合松散，進(jìn)而導(dǎo)致了線粒體DNA的異常[5]。而線粒體的缺失或者變異會(huì)促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞凋亡。Manish等人[6]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：機(jī)體具有“代謝記憶”現(xiàn)象，高血糖的持續(xù)存在不僅改變它們相關(guān)的基因表達(dá)，也增加了氧化應(yīng)激。隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，線粒體DNA被破壞，編碼電子傳遞鏈的線粒體基因也遭到破壞，加劇了自由基自我傳播的惡性循環(huán)。而穩(wěn)定的血糖則有利于減輕線粒體的損傷。

3.2? 組蛋白修飾的研究進(jìn)展

有學(xué)者用實(shí)驗(yàn)證明，高糖下培養(yǎng)出來的內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白H3K9me3被抑制，導(dǎo)致組蛋白乙?；傅幕钚砸约敖M蛋白乙?；黾樱瑢?dǎo)致染色體轉(zhuǎn)錄異常[7]。Zorrilla-Zubilete等人[8]發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變不僅僅是一個(gè)微血管病變，還是一個(gè)神經(jīng)退行性病變。NAD依賴的組蛋白去乙酰化酶SIRT6——調(diào)控老化，能量代謝及神經(jīng)退行性變，在其中參與了重要作用。

3.3? 非編碼RNA的研究進(jìn)展

非編碼RNA主要包括長(zhǎng)鏈RNA和微小RNA等，微小RNA與信使RNA的3端結(jié)合，使信使RNA降解，從而抑制靶基因的表達(dá)。而長(zhǎng)鏈非編碼RNA通過與微小RNA的相互作用，改變基因表達(dá)。一系列的微小RNA會(huì)在病程中發(fā)生轉(zhuǎn)變，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒忉屃薽iR-126，miR-146a，miR-200b的下調(diào)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的上調(diào)，與纖維蛋白的產(chǎn)生有關(guān)，而早期miR-29b的上調(diào)則被認(rèn)為與阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞調(diào)往有關(guān)[9]。因此，非編碼RNA參與調(diào)控了糖尿病視網(wǎng)膜病變的多個(gè)方面。

4? 研究前景

表觀遺傳學(xué)具有可控性和可逆性的特點(diǎn)，為多種疾病的預(yù)防、診斷、治療、和預(yù)后提供了新的方向。例如最新研究發(fā)現(xiàn)，乙?；敢种苿┛梢酝ㄟ^調(diào)控記憶表達(dá)，為治療糖尿病及乳腺癌，肺癌等疾病提供理論依據(jù)[10]。然而，對(duì)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的表觀遺傳學(xué)的研究還只是冰山一角，進(jìn)一步及早、準(zhǔn)確地闡明表觀遺傳學(xué)機(jī)制與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，具有重大的社會(huì)意義。

[參考文獻(xiàn)]

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[4]? Maghbooli Z， Hossein-Nezhad A， Larijani B，etal. Global DNA methylation as a possible biomarker for diabetic retinopathy[J]. Diabetes/Metabolism Research and Reviews， 2015， 31（2）： 183-189.

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[8]? Zorrilla-Zubilete， María A， Yeste A， et al. Epigenetic control of early neurodegenerative events in diabetic retinopathy by the histone deacetylase SIRT6[J]. Journal of Neurochemistry， 2017.

[9]? Gong QY， Su GF. Roles of miRNAs and long noncoding RNAs in the progression of diabetic retinopathy[J]. Biosci Rep， 2017， 37（6）.

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（收稿日期：2019-05-18）