王晉芬　田慧慧　方英

摘?要?植入式神經(jīng)電極是記錄神經(jīng)電生理信號(hào)的一種重要工具，具有單細(xì)胞的空間分辨率和亞毫秒級(jí)的時(shí)間分辨率，在神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。微納米加工技術(shù)的發(fā)展，為植入式神經(jīng)電極的構(gòu)建提供了更多的解決方案?；谖⒓{米加工的植入式剛性電極，由于存在與大腦組織的力學(xué)性能不匹配的問題，容易造成大腦組織的免疫反應(yīng)，影響神經(jīng)電信號(hào)的長(zhǎng)期穩(wěn)定測(cè)量。而近年出現(xiàn)的新型植入式柔性神經(jīng)電極，可與腦組織形成兼容性的界面，引起的免疫反應(yīng)小，有利于神經(jīng)電信號(hào)的長(zhǎng)期穩(wěn)定測(cè)量。此外，植入式柔性神經(jīng)電極的微型化、高密度和多功能集成也是腦研究新技術(shù)的研究熱點(diǎn)。本文主要對(duì)近年用于活體腦電信號(hào)檢測(cè)的植入式柔性神經(jīng)電極的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了評(píng)述，包括柔性神經(jīng)電極結(jié)構(gòu)、電極組織界面、植入方法、微型化方法和集成方法等。

關(guān)鍵詞?柔性神經(jīng)電極; 植入式神經(jīng)電極; 免疫反應(yīng); 電生理記錄; 活體; 評(píng)述

1?引 言

神經(jīng)電極作為連接生物信息系統(tǒng)和電子信息系統(tǒng)的接口，是一種記錄神經(jīng)電活動(dòng)的重要工具。其中，植入式神經(jīng)電極由于其高的時(shí)間分辨率和空間分辨率[1]，可對(duì)單個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)進(jìn)行記錄，在腦環(huán)路研究、神經(jīng)假體研究和腦機(jī)接口研究等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。目前，采用微納米加工工藝制備的植入式神經(jīng)電極多是基于硅材料，如記錄較深部核團(tuán)中不同層神經(jīng)元電活動(dòng)的密西根電極（Michigan probe）[2，3]和記錄大范圍皮層腦電信號(hào)的猶他電極（Utah electrode）[4，5]。硅基神經(jīng)電極為剛性電極，其楊氏模量約為100 GPa，而大腦組織的楊氏模量約為10 kPa[6]，當(dāng)剛性電極植入大腦后，由于力學(xué)性能不匹配，容易造成大腦組織的損傷，使神經(jīng)電極無法與腦組織之間形成緊密的界面。另外，由于腦組織的微移動(dòng)，會(huì)造成大腦組織與剛性電極之間產(chǎn)生摩擦，引起大腦的免疫反應(yīng)[7，8]，產(chǎn)生大量的纖維狀或細(xì)胞狀組織，包覆在電極周圍，從而阻斷神經(jīng)電極與神經(jīng)元之間的電信號(hào)傳輸，造成電極失效。

研究者認(rèn)識(shí)到柔性電子對(duì)神經(jīng)電信號(hào)檢測(cè)的重要性始于20世紀(jì)60年代[9]，而后，隨著基于微納米加工技術(shù)的密歇根電極[10]和尤他電極[11]的出現(xiàn)，柔性神經(jīng)電極的研究快速發(fā)展。柔性神經(jīng)電極是將神經(jīng)電子器件制作在柔性或可延展性基板上的電子技術(shù)，由于其具有與大腦組織相匹配的力學(xué)性能[12]，引起的免疫反應(yīng)小[13]，還可與腦組織的曲面結(jié)構(gòu)進(jìn)行良好的貼附[14，15]，由此發(fā)展了多種新型的柔性神經(jīng)電極技術(shù)。但是，由于柔性材料的楊氏模量較小，植入過程中容易發(fā)生彎曲變形，不易精準(zhǔn)植入目標(biāo)腦區(qū)。多種輔助方法，包括可去除的輔助植入物[16，17]、聚合物模板[18，19]等，已被用于提高植入式柔性神經(jīng)電極的剛性，成功實(shí)現(xiàn)了柔性神經(jīng)電極的精準(zhǔn)植入。

神經(jīng)環(huán)路研究的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)是實(shí)現(xiàn)大量神經(jīng)元活動(dòng)的同時(shí)記錄，并達(dá)到單個(gè)細(xì)胞神經(jīng)活動(dòng)的高分辨測(cè)量。因此，設(shè)計(jì)和制備具有小尺寸和低創(chuàng)傷的高密度神經(jīng)電極是一個(gè)研究熱點(diǎn)[2，20]。另外，神經(jīng)調(diào)制技術(shù)的設(shè)計(jì)更加復(fù)雜和精妙，需要將神經(jīng)電極與光遺傳[21，22]、電刺激[23，24]及載藥[25]等技術(shù)進(jìn)行集成。本文主要對(duì)近年出現(xiàn)的柔性神經(jīng)電極的結(jié)構(gòu)、植入方法、微型化、高密度及多功能集成等方向的研究進(jìn)展進(jìn)行了評(píng)述。

2?新型柔性神經(jīng)電極結(jié)構(gòu)及植入方法

2.1?大范圍記錄的柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極

柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極（NeuroGrid）是一種基于柔性有機(jī)材料基底的神經(jīng)電極陣列，由于采用網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，雖然彈性基底發(fā)生彎曲變形，但無機(jī)導(dǎo)電材料并不失效，因此具有良好的貼附性和可延展性[15，26]。NeuroGrid采用標(biāo)準(zhǔn)的微納米加工工藝制備，金屬鉑或者金作為連接線，聚對(duì)二甲苯作為絕緣材料。電極位點(diǎn)的密度與胞體大小和神經(jīng)元密度相匹配，記錄位點(diǎn)的尺寸為10 μm×10 μm，電極之間的間距為30 μm，器件照片見圖1A[15]。NeuroGrid的高度可延展性使其能夠覆蓋小動(dòng)物的整個(gè)背側(cè)皮層或是人腦的多個(gè)皮層區(qū)域，圖1B為NeuroGrid與大腦形成的共形界面[26]。電極位點(diǎn)的表面采用聚苯乙烯磺酸（PSS）摻雜的聚（3，4?乙烯二氧噻吩）（PEDOT）導(dǎo)電聚合物修飾，可大大降低電極與大腦組織之間的阻抗，從而更有效地進(jìn)行信號(hào)傳輸，NeuroGrid的阻抗分布圖和單個(gè)電極位點(diǎn)的阻抗圖見圖1C[26]。上述電極設(shè)計(jì)為NeuroGrid的高信噪比和穩(wěn)定信號(hào)記錄提供了有利的保障，因此，NeuroGrid不用刺入大腦，即可從大腦皮層的表面獲取神經(jīng)元的場(chǎng)電位和動(dòng)作電位信號(hào)。圖1D為NeuroGrid記錄到的高頻神經(jīng)電信號(hào)及分離出的動(dòng)作電位[15]。 NeuroGrid可記錄到典型的中間神經(jīng)元和錐體神經(jīng)元的發(fā)放，穩(wěn)定記錄到動(dòng)作電位的時(shí)間超過1周。此外，NeuroGrid還可用于外科手術(shù)中癲癇病人和語言功能定位任務(wù)中的場(chǎng)電位和動(dòng)作電位監(jiān)測(cè)。圖1E和1F為外科手術(shù)中，病人保持清醒狀態(tài)時(shí)，執(zhí)行語言定位任務(wù)記錄到的場(chǎng)電位信號(hào)和頻譜圖。結(jié)果表明，NeuroGrid和常規(guī)臨床方法均可記錄到清醒狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)的典型特征峰。NeuroGrid具有以下創(chuàng)新性的特點(diǎn)：不用刺入大腦即可獲取穩(wěn)定場(chǎng)電位和動(dòng)作電位信號(hào)、與大腦共形的結(jié)構(gòu)有利于穩(wěn)定的電學(xué)接觸和機(jī)械接觸、高效的非生物/生物界面有利于信號(hào)的高信噪比獲取、高的延展性和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的多樣性，以及與神經(jīng)元匹配的電極密度有利于單個(gè)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆蛛x。

2.2?可注射柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極

由于柔性神經(jīng)電極的楊氏模量較小，很難精準(zhǔn)植入特定腦區(qū)。Liu等[13]采用注射器輔助的外科方法，將柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極精準(zhǔn)地植入目標(biāo)腦區(qū)?？勺⑸淙嵝跃W(wǎng)格神經(jīng)電極（Syringe?injectable mesh electronics）的機(jī)械性能對(duì)于注射過程非常重要，網(wǎng)格需非常柔軟，而且應(yīng)能發(fā)生卷曲，組裝入直徑很小的注射器中[27～30]。網(wǎng)格電極采用SU?8聚合物/金屬/SU?8聚合物夾心結(jié)構(gòu)，由呈一定角度的橫向和縱向細(xì)絲結(jié)構(gòu)組成，如圖2A所示[30]。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可加速柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極向橫向方向彎曲，彎曲后的柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極可成功裝入注射器或者玻璃微管（圖2B）[13]，而后從針管里注入目標(biāo)位置（見圖2C）[29]，最后釋放出用于電路連接的輸入輸出端口。其中，2 mm和1.5 cm寬的柔性網(wǎng)格電極可卷曲成95 μm和600 μm的直徑。注射至大腦后，柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極的阻抗變化量小于7%，說明柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極具有較好的穩(wěn)定性，針管注射的方法具有較好的可靠性?？勺⑸淙嵝跃W(wǎng)格神經(jīng)電極可用于海馬等腦區(qū)的長(zhǎng)期場(chǎng)電位和動(dòng)作電位的測(cè)量，實(shí)現(xiàn)了對(duì)同一神經(jīng)元8個(gè)月的穩(wěn)定跟蹤測(cè)量[27]。另外，可注射柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極可擴(kuò)展至32通道或128通道（圖2D）[28]，用于高密度神經(jīng)電信號(hào)的獲取，實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)信號(hào)的長(zhǎng)期穩(wěn)定跟蹤測(cè)量（圖2E）[28]。對(duì)可注射柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極與大腦組織界面的免疫反應(yīng)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)一年的研究（圖2F）[29，30]，共聚焦顯微鏡的結(jié)果顯示，柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極與大腦組織界面的星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的分布沒有發(fā)生明顯的改變。此外，通過調(diào)控可注射柔性網(wǎng)格神經(jīng)電極的結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能，可形成類神經(jīng)元電子器件，該器件的厚度只有900 nm，與軸突的力學(xué)性能匹配[31]。類神經(jīng)元電子器件可穩(wěn)定地讀取神經(jīng)活動(dòng)，而且在植入早期可記錄到新的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?。免疫染色結(jié)果也證實(shí)了新神經(jīng)元的產(chǎn)生，表明類神經(jīng)元電子器件可能參與了內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)制過程，包括吸附和遷移過程?？勺⑸淙嵝跃W(wǎng)格神經(jīng)電極引起的免疫反應(yīng)小，可與神經(jīng)組織形成無縫界面，在神經(jīng)活動(dòng)記錄和神經(jīng)調(diào)制等方面具有較好的應(yīng)用前景。

2.3?高密度柔性神經(jīng)流蘇電極

大腦中的神經(jīng)元具有尺寸小、密度高、數(shù)量大等特點(diǎn)，如大腦皮層中神經(jīng)元密度約105個(gè)/mm3 [32]。 因此，神經(jīng)電極記錄的神經(jīng)元個(gè)數(shù)越多，可獲取的大腦神經(jīng)活動(dòng)越多?；诠杌闹踩胧缴窠?jīng)電極Neuropixels，在一個(gè)柄上可集成數(shù)百個(gè)可尋址的電極位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了多個(gè)腦區(qū)數(shù)百個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)記錄[2]。而柔性神經(jīng)電極由于其楊氏模量較小，在植入過程中易發(fā)生彎曲變形，很難將多根柔性神經(jīng)電極同時(shí)植入大腦組織，限制了柔性神經(jīng)電極對(duì)神經(jīng)電信號(hào)的高通量記錄。本研究組[19]報(bào)導(dǎo)了一種柔性神經(jīng)流蘇電極（Neurotassel），可實(shí)現(xiàn)柔性神經(jīng)電極的高密度集成。柔性神經(jīng)流蘇電極采用微納米工藝制備，由平面?網(wǎng)格?纖維電極三部分組成，過渡的力學(xué)結(jié)構(gòu)保證了柔性神經(jīng)流蘇的穩(wěn)定性。記錄位點(diǎn)位于纖維電極結(jié)構(gòu)上，電極的輸入和輸出端采用聚酰亞胺絕緣的金屬連接線導(dǎo)出，而后通過倒裝焊的方法與后端電路連接。通過巧妙設(shè)計(jì)，將神經(jīng)流蘇浸沒在熔融的聚乙二醇液體中，在液體表面張力的作用下，柔性神經(jīng)纖維電極自組裝形成針狀的高密度神經(jīng)流蘇/聚乙二醇復(fù)合細(xì)絲，柔性神經(jīng)流蘇的組裝圖見圖3A，組裝后的形貌圖見圖3B。16通道的神經(jīng)流蘇/聚乙二醇復(fù)合細(xì)絲的直徑僅為55 μm，1024通道的神經(jīng)流蘇/聚乙二醇復(fù)合細(xì)絲的直徑約為100 μm（圖3C）。其中，1024通道的每個(gè)柔性神經(jīng)纖維電極的截面只有3 μm×1.5 μm， 達(dá)到了神經(jīng)元軸突的尺寸，可極大地降低手術(shù)植入過程中電極對(duì)腦組織的損傷。聚乙二醇可在腦組織內(nèi)降解代謝，釋放后的超細(xì)柔性神經(jīng)纖維電極能夠原位、精準(zhǔn)測(cè)量清醒大腦內(nèi)側(cè)前額葉皮層中多個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)（圖3D）。在小鼠學(xué)習(xí)嗅覺工作記憶任務(wù)（Delayed pair?association task， ?DPA task，）中，神經(jīng)流蘇可穩(wěn)定跟蹤同一神經(jīng)元的電活動(dòng)3～6周（圖3E），比傳統(tǒng)微絲四電極更穩(wěn)定，能得到更多有關(guān)小鼠在學(xué)習(xí)能力上升過程中神經(jīng)元發(fā)放特性變化的細(xì)節(jié)信息，有利于研究認(rèn)知功能過程相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制。尤其重要的是，免疫分析結(jié)果顯示，柔性神經(jīng)流蘇電極植入后，對(duì)電極周圍的神經(jīng)元損傷小，這是因?yàn)槿嵝陨窠?jīng)流蘇與腦組織的力學(xué)性能相匹配，形成了良好的相容性界面，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)活體大腦神經(jīng)元電活動(dòng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定記錄（圖3F）。此外，柔性神經(jīng)流蘇電極還可與光纖進(jìn)行集成，用于光遺傳和電生理的同步檢測(cè)（圖3G）。目前，柔性神經(jīng)流蘇技術(shù)在電極尺寸、集成密度和生物相容性方面的研究進(jìn)展，將為腦科學(xué)和腦疾病研究提供新方法，在腦機(jī)接口和神經(jīng)修復(fù)等領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。

3?超微柔性神經(jīng)電極

為了減小植入物對(duì)大腦組織的影響，降低植入物的尺寸是一種非常有效的方法。以帶狀電極為例，其彎曲強(qiáng)度（kB）的定義如下：

kB=Eswh312（1）

其中，Es為電極材料的楊氏模量，w為電極的寬度，h為電極的厚度。因此，減小植入器件的尺寸，會(huì)降低彎曲強(qiáng)度，使其與大腦更加匹配，并能進(jìn)一步降低機(jī)體的神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)，減少植入物對(duì)大腦微環(huán)境的影響。Luan等[16]提出了一種超微的納米電子神經(jīng)探針，即納米電子線（NET，nanoelectronic thread）（圖4A）。采用多層光刻工藝制備了兩種結(jié)構(gòu)的NET電極（NET?50和NET?10），結(jié)構(gòu)表征圖見圖4B。NET?50具有8個(gè)記錄位點(diǎn)，厚度和寬度分別為1和50 μm; NET?10在正反兩個(gè)表面共分布4個(gè)電極位點(diǎn)，電極的橫截面積為10 μm×1.5 μm。

由于較小的尺寸和厚度，NET的彎曲強(qiáng)度降低至1015N m2，可將神經(jīng)電極與組織之間的界面相互作用力降低至109N量級(jí)。

采用7?μm的碳纖維和20?μm的鎢絲可輔助NET植入大腦組織（圖4C），植入所引起的創(chuàng)傷小于100 μm（圖4D），有利于組織的后期恢復(fù)。植入2個(gè)月或5個(gè)月后，采用雙光子對(duì)NET電極周圍的毛細(xì)血管、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，

發(fā)現(xiàn)血腦屏障只受到了較小的影響，而膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)的密度沒有明顯變化，說明NET電極具有較好的生物相容性，能與神經(jīng)組織形成穩(wěn)定的界面（圖4E）。將NET電極植入大腦組織考察電極的長(zhǎng)期記錄性能，在最初的1.5個(gè)月，NET的記錄性能逐漸趨于穩(wěn)定，4個(gè)月后仍能保持較好的記錄性能（圖4F）。NET電極長(zhǎng)期的穩(wěn)定性和可靠性，使其在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)、應(yīng)用神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域和腦機(jī)接口領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。

4?多功能柔性神經(jīng)電極

可控的刺激或抑制是研究行為學(xué)和電生理關(guān)系的一個(gè)有效方法。通過選擇性激活或抑制特定的細(xì)胞，可加快細(xì)胞外復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究。傳統(tǒng)的電刺激方法由于空間分辨率低、非特異的刺激及不穩(wěn)定的抑制，不能用于細(xì)胞的可控刺激。光遺傳是一種具有高的時(shí)間和空間分辨率的細(xì)胞特異性調(diào)控方法。對(duì)深腦的細(xì)胞進(jìn)行光遺傳控制并同時(shí)進(jìn)行電生理記錄為神經(jīng)科學(xué)研究提供了一種新手段[33]。Kim等[22]發(fā)展了一種與大腦機(jī)械性能匹配的超薄多功能光電子系統(tǒng)，該系統(tǒng)可進(jìn)行腦電信號(hào)的無線傳輸和自由活動(dòng)小鼠行為的程序控制。微型的有機(jī)發(fā)光二極管（Inorganic light?emitting diodes，μ?ILEDs））光源結(jié)合電子傳感器和執(zhí)行器組成了多功能化光電子系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括以下功能部分： 鉑電極用于電生理記錄和電刺激調(diào)控; 微型的光學(xué)探測(cè)器用于光密度測(cè)量; μ?ILEDs陣列用于發(fā)射光源; 精密的溫度傳感器和加熱器用于溫度控制; 蠶絲蛋白制作的微針用于輔助植入（圖5A）。圖5B是μ?ILEDs陣列的器件圖。

多功能化光電子系統(tǒng)的厚度為20 μm，表現(xiàn)出低的彎曲強(qiáng)度和高的機(jī)械柔韌性（圖5C），可大大降低植入引起的創(chuàng)傷（圖5D）。免疫結(jié)果進(jìn)一步表明，μ?ILEDs器件在植入4個(gè)月后未引起明顯的損傷和膠質(zhì)疤痕（圖5E）。另外，該系統(tǒng)具有優(yōu)異的光遺傳調(diào)控和電生理記錄功能，為光遺傳調(diào)控和電生理的同時(shí)記錄提供了保障（圖5F和5G）。最后，將該多功能光電子系統(tǒng)用于小鼠的Y?迷宮行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)光遺傳調(diào)控的小鼠表現(xiàn)出了更強(qiáng)的位置取向性（圖5H）。該多功能光電子系統(tǒng)具有高效的光和熱調(diào)控能力，良好的電生理記錄性能。小的機(jī)械損傷和免疫反應(yīng)，在神經(jīng)基礎(chǔ)科學(xué)和相關(guān)領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。

5?結(jié)論與展望

近年來，多種新型的植入式柔性神經(jīng)電極被用于活體腦電信號(hào)檢測(cè)，在柔性神經(jīng)電極的構(gòu)建材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制作工藝等方面取得了很多重大進(jìn)展。新型調(diào)控和檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)及其與柔性神經(jīng)電極技術(shù)的集成，如光遺傳技術(shù)與柔性神經(jīng)電極技術(shù)的結(jié)合，創(chuàng)造了腦功能研究的新機(jī)遇。但是，隨著神經(jīng)科學(xué)研究的精密化，需要更高的時(shí)間和空間分辨率、更長(zhǎng)的記錄時(shí)長(zhǎng)和更兼容的電極組織界面。而植入式神經(jīng)電極只能對(duì)檢測(cè)位點(diǎn)周圍50 μm范圍內(nèi)的神經(jīng)元進(jìn)行記錄，這就需要增加電極的記錄位點(diǎn)和密度，減小植入電極的尺寸，提高電極位點(diǎn)的生物相容性。微納米加工技術(shù)為柔性神經(jīng)電極的發(fā)展提供了新的解決方案，此外，信號(hào)的低噪聲放大、多路復(fù)用和無線傳輸?shù)刃盘?hào)讀出技術(shù)的發(fā)展也將進(jìn)一步推動(dòng)植入式柔性神經(jīng)電極的高密度和高通量集成。

柔性神經(jīng)電極為高性能神經(jīng)假體的發(fā)展提供了良好的技術(shù)手段，但是，現(xiàn)在用于柔性神經(jīng)電極的動(dòng)物模型多為嚙齒類動(dòng)物，較少用于靈長(zhǎng)類動(dòng)物。因此，需要將柔性神經(jīng)電極技術(shù)拓展至靈長(zhǎng)類動(dòng)物的臨床研究。靈長(zhǎng)類動(dòng)物的記錄和刺激需要將柔性神經(jīng)電極植入大腦的深部腦區(qū)，植入深度將達(dá)到幾厘米。要達(dá)到上述目標(biāo)，需要融合材料、電子、微加工、力學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等多學(xué)科的研究。另外，柔性電子還需與新的檢測(cè)方法聯(lián)用，如光學(xué)成像技術(shù)、化學(xué)傳感技術(shù)、核磁共振成像技術(shù)和納米技術(shù)等，集成的多功能系統(tǒng)將有助于腦電信號(hào)的檢測(cè)和腦功能的研究。

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Implantable and Flexible Electronics for

in Vivo Brain Activity Recordings

WANG Jin?Fen 1，2，5， TIAN Hui?Hui1，2， FANG Ying*1，2，3，4

1（CAS Center for Excellence in Nanoscience， National Center for Nanoscience and Technology， Beijing 100190， China）

2（CAS Key Laboratory for Biomedical Effects of Nanomaterials and Nanosafety，

National Center for Nanoscience and Technology， Beijing 100190， China）

3（University of Chinese Academy of Sciences， Beijing 100049， China）

4（CAS Center for Excellence in Brain Science and Intelligence Technology，

Chinese Academy of Sciences， Shanghai 200031， China）

5（State Key Laboratories of Transducer Technology， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China）

Abstract?Implantable electronics are essential for electrophysiological recording at single?neuron and sub?millisecond resolution in the fields of neuroscience and neuroprosthesis. Advances in nano/microfabrication techniques offer new and exciting opportunities for the development of high?density implantable electronics. However， the mechanical mismatch between microfabricated rigid electronics and soft brain tissues has been shown to cause inflammatory responses， leading to signal degradation during chronic recording. Recently， flexible electronics with improved mechanical compatibility to brain tissues have been intensively investigated to improve the performance of chronic neural recordings. Flexible electronics can form conformal interfaces with brain tissue， resulting in minimized inflammatory responses and stable signal recordings. In addition， ultra?small， high?density， and multiple?functionality are also desirable features of flexible neural electronics. In this review， we highlight recent progress in microfabricated flexible electronics for in vivo brain activity recordings， with a focus on structural design， brain/tissue interface， implantation method， minimization and multifunctional integration.

Keywords?Flexible electronics; Implantable electronics; Immune reactivity; Electrophysiological recording; In vivo; Review