鄭小冬 楊 潔 胡仙清 陳晶晶 葉 艷 潘嘉佳

子宮頸癌發(fā)生率和病死率分別居女性全身惡性腫瘤的第3位和第4位[1]。宮頸浸潤(rùn)癌在發(fā)病前要經(jīng)歷較長(zhǎng)的癌前病變階段。近年來(lái)，宮頸癌前病變以及微小浸潤(rùn)癌患者診斷率不斷上升，而且患者呈明顯越來(lái)越年輕化趨勢(shì)。宮頸錐切術(shù)作為治療宮頸癌前病變和微小浸潤(rùn)癌的標(biāo)準(zhǔn)診治手段，保留子宮功能，且能提供病變組織標(biāo)本供病理學(xué)檢查。宮頸錐切術(shù)后病理結(jié)果是錐切術(shù)后后續(xù)處理的一個(gè)重要依據(jù)。如何根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行處理目前尚無(wú)共識(shí)。本研究旨在探討病理各因素預(yù)測(cè)病灶殘留的價(jià)值，為宮頸錐切術(shù)后如何根據(jù)病理結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步分層處理提供臨床資料。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選擇2016年4月～2017年12月于溫州市人民醫(yī)院因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變及微小浸潤(rùn)癌行初治宮頸錐切術(shù)共789例，將其中住院行二次手術(shù)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)患者共97例進(jìn)入研究。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)： ①患者術(shù)前經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的宮頸病變(高級(jí)別或持續(xù)存在的CINⅠ)及微小浸潤(rùn)癌;②患者于筆者醫(yī)院門診行宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)或者住院行普通電刀錐形切除術(shù)[2]；③術(shù)后6個(gè)月內(nèi)住院補(bǔ)充行2次手術(shù)(包括重復(fù)宮頸錐切術(shù)、全子宮切除術(shù))。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸錐切術(shù)后確診為Ⅰ A1伴脈管瘤栓、ⅠA2或浸潤(rùn)癌；②術(shù)后半年后因復(fù)發(fā)行二次手術(shù)患者；③臨床資料不完整。

2.臨床及病理資料收集：收集記錄患者年齡、生育史、是否絕經(jīng)；有無(wú)接觸性出血或絕經(jīng)后出血、宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果、高危HPV檢測(cè)結(jié)果及宮頸搔刮情況；初次錐切方式；初次錐切術(shù)后病理資料：切緣情況、是否累及腺體、病理診斷和活檢病理比較情況；再次手術(shù)方式及術(shù)后病理情況等。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)切緣陽(yáng)性[3]：宮頸錐切標(biāo)本邊緣，可見病變或距離病變與切緣

4.手術(shù)標(biāo)本送檢后處理：病理科將錐切組織以所標(biāo)記的點(diǎn)數(shù)為參照，平均分為12份，按順時(shí)針?lè)较蚍謩e命名為“點(diǎn)”至“點(diǎn)”。標(biāo)本制片并染色后由病理科2位副主任醫(yī)師以上專家仔細(xì)閱片并診斷，如兩位醫(yī)生有相反結(jié)論，則由第3位病理醫(yī)生進(jìn)一步判斷。

結(jié) 果

1.臨床資料總體情況：因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變及微小浸潤(rùn)癌于筆者醫(yī)院行初治宮頸錐切術(shù)共109例，剔除升級(jí)為ⅠA2以上6例，剔除二次手術(shù)超過(guò)6個(gè)月6例，符合標(biāo)準(zhǔn)共97例。患者年齡49.56±9.72(27～73)歲，其中≥45歲68例；絕經(jīng)37例；孕次≥3次69例；產(chǎn)次≥2次76例；無(wú)陰道分娩史8例；無(wú)妊娠史1例；有接觸性出血或絕經(jīng)后出血20例；TCT結(jié)果為NILM7例，為HSIL40例；HPV陽(yáng)性88例，其中HPV16陽(yáng)性54例，HPV18陽(yáng)性1例；首次手術(shù)行LEEP 53例，行普通電刀錐切術(shù)44例；2次手術(shù)行再次普通電刀錐切術(shù)31例，全子宮切除術(shù)66例。

2.病理資料情況：宮頸搔刮陽(yáng)性37例；首次術(shù)前CIN1級(jí)4例；CIN2級(jí)27例，CIN3級(jí)64例， 微小浸潤(rùn)癌2例；初次術(shù)后升級(jí)19例，升級(jí)為ⅠA1期2例，均無(wú)脈管瘤栓；符合58例，降級(jí)20例，其中降級(jí)為CIN1級(jí)及以下14例；切緣陽(yáng)性44例，其中內(nèi)切緣陽(yáng)性23例；累及腺體82例；97例患者初次術(shù)后殘留36例(殘留組)，其中CIN1級(jí)11例，總殘留率37.11%，無(wú)殘留病變61例(無(wú)殘留組)。

3.臨床及病理因素與病變殘留的單因素分析結(jié)果：殘留組平均年齡為19.61±10.28歲，非殘留組平均年齡為49.52±9.46歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.042，P>0.05)。同時(shí)比較各因素分類后比較殘留率。孕次≥3次病例病變殘留率31.88%(22/692)，低于孕次<3次病例病變殘留率50.00%(14/28)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.801，P=0.094)。切緣陽(yáng)性病例病變殘留率47.73%(21/44)，高于切緣陰性病例殘留率28.30%(15/53)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.887，P=0.049)；進(jìn)一步分析切緣情況，發(fā)現(xiàn)內(nèi)切緣陽(yáng)性病例(內(nèi)切緣陽(yáng)性組)病變殘留率65.22%(15/23)，高于切緣陰性病例病變殘留率27.27%(15/55)和其他切緣陽(yáng)性病例病變殘留率31.57%(6/19)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.315，P=0.006)，而后兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.129，P=0.720)，將后兩者合并為內(nèi)切緣陰性組。初次術(shù)后病理升級(jí)、符合及降級(jí)病例病變殘留率分別為47.36%(9/19)、43.10%(25/58)和10.00%(2/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.047，P=0.018)，但前兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.106，P=0.745)，將前兩者合并(升級(jí)和符合組)與降級(jí)組進(jìn)行進(jìn)一步分析(表1)。

表1 97例患者臨床及病理因素與病變殘留的單因素分析結(jié)果 [n=97,n(%)]

*接觸性出血或絕經(jīng)后出血;#包括單純內(nèi)切緣陽(yáng)性及內(nèi)切緣和外切緣或基底均陽(yáng)性;Δ首次術(shù)后病理與活檢病理比較；TCT.液基超薄細(xì)胞學(xué)檢查;HISL.高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變;NILM.未見上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞;HPV.人乳頭瘤病毒;LEEP.環(huán)形電切術(shù)

4.殘留相關(guān)因素的Logistic多因素回歸分析結(jié)果： 因變量為有無(wú)病變殘留，自變量分別為孕次、切緣情況、內(nèi)切緣情況、首次錐切術(shù)后病理比較結(jié)果，賦值情況見表2，進(jìn)行向前逐步篩選Logistic回歸，發(fā)現(xiàn)內(nèi)切緣陽(yáng)性、升級(jí)和符合為病變殘留的獨(dú)立高危因素，并得出回歸方程：LogitP=-2.303+1.323X3+1.685X4(表3)，此最終模型，經(jīng)Hosmer和Lemeshow檢驗(yàn)后，其統(tǒng)計(jì)量的觀測(cè)值為3.152，P值為0.207，模型擬合優(yōu)度較好。

討 論

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)是宮頸癌的癌前病變， 根據(jù)細(xì)胞異型程度和病變范圍可分為1、2和3級(jí)，反映了宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的連續(xù)過(guò)程。CIN的病理診斷級(jí)別越高，表明鱗狀上皮受累越深，有研究表明，病變級(jí)別越高，其跳躍性、多中心生長(zhǎng)的生物學(xué)特性越明顯[4]。因此，建議對(duì)高級(jí)別CIN患者首先采取宮頸錐切術(shù)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2019宮頸癌治療指南提出ⅠA1 期建議先行宮頸錐切術(shù)。

表2 各因素Logistic回歸分析時(shí)賦值情況

*包括單純內(nèi)切緣陽(yáng)性及內(nèi)切緣和外切緣或基底均陽(yáng)性;#首次術(shù)后病理與活檢病理比較

表3 Logistic多因素逐步回歸分析結(jié)果 (n=97)

*包括單純內(nèi)切緣陽(yáng)性及內(nèi)切緣和外切緣或基底均陽(yáng)性病例

自1815年Lisfranc首次使用宮頸錐切術(shù)治療宮頸病變以來(lái)，宮頸錐切的技術(shù)與方法不斷發(fā)展，早期僅有冷刀錐切，近年來(lái)高頻電波刀的LEEP、普通電刀錐切。有研究報(bào)道宮頸錐切對(duì)CIN的治愈率達(dá)87%～98%，此外，宮頸錐切也是診斷早期宮頸癌分期的重要手段。有研究報(bào)道宮頸錐切術(shù)后仍有15%左右的患者術(shù)后存在病變殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[5]。宮頸錐切術(shù)后是否需要二次手術(shù)應(yīng)根據(jù)患者年齡、生育要求、隨診條件、醫(yī)療資源、錐切病理結(jié)果等決定，應(yīng)遵循個(gè)性化的原則并征得患者的知情同意。其中宮頸錐切術(shù)后病理結(jié)果是決定錐切術(shù)后是否需要二次手術(shù)的重要因素。探討錐切術(shù)后病理因素對(duì)病灶殘留的預(yù)測(cè)價(jià)值對(duì)于進(jìn)一步分層處理具有重要臨床意義。本研究對(duì)于病理因素中切緣狀態(tài)、是否累及腺體及術(shù)后病理與活檢病理比較情況與病灶殘留的關(guān)系進(jìn)行了初步探討。

錐切術(shù)后標(biāo)本切緣狀況預(yù)測(cè)術(shù)后病灶殘留的臨床價(jià)值，國(guó)內(nèi)外的各種研究很多，但結(jié)果并不統(tǒng)一。研究發(fā)現(xiàn)切緣陽(yáng)性為病灶殘余的獨(dú)立高危因子。Bekkers 等[6]報(bào)道,60%～82%宮頸錐切術(shù)后宮頸病變切緣呈陽(yáng)性者有殘存病變,而切緣呈陰性者,僅 8%～24%有殘存病變。Baloglu 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽(yáng)性可以用來(lái)預(yù)測(cè) CIN 患者術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的發(fā)生。Lubrano等[8]研究發(fā)現(xiàn)，切緣狀態(tài)是病變殘留/復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.7, 95%CI：1.5～4.7,P=0.001)。Kong等[9]認(rèn)為宮頸錐切術(shù)后宮頸病變切緣呈陽(yáng)性，可影響患者預(yù)后，被認(rèn)為是 CIN 持續(xù)或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

周萍等[10]通過(guò)對(duì)10篇研究報(bào)道共1620例病例資料進(jìn)行匯總，得出結(jié)論：切緣陽(yáng)性的患者其病灶殘留率較陰性者明顯高出數(shù)倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，也有少數(shù)研究者認(rèn)為錐切切緣陽(yáng)性不是病灶殘余或術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有直接聯(lián)系。Sim?es等[11]研究結(jié)果也提示，切緣陽(yáng)性患者在隨訪過(guò)程中有 60%～80%未發(fā)現(xiàn)病變。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)切緣陰性并不代表宮頸中無(wú)殘留病灶。Schneider等[12]發(fā)現(xiàn)，75例CIN錐切術(shù)后切緣陰性患者二次手術(shù)后，病灶殘留率為16%(12/75)。Hamontri等[13]研究了142例CIN錐切后切緣陰性病例發(fā)現(xiàn)，術(shù)后病灶殘留率為14.7%(21/142)。另有研究者對(duì)不同切緣陽(yáng)性與殘留的關(guān)系也進(jìn)行了研究，結(jié)果也頗有爭(zhēng)議。Boonlikit等[14]通過(guò)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)切緣累及是殘留或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而外切緣與殘留或復(fù)發(fā)的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Reich 等[15]研究結(jié)果顯示內(nèi)切緣呈陽(yáng)性者的宮頸病變更為隱蔽，更易被漏診，而且術(shù)后病變殘留率與宮頸病變復(fù)發(fā)率均較高，故對(duì)于宮頸內(nèi)切緣呈陽(yáng)性患者，臨床需提高警惕。李寒松等[16]多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，內(nèi)切緣陽(yáng)性是病變殘留的高危因素。本研究前期回顧性研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)切緣陽(yáng)性為病變殘留的高危因素[17]。

本研究在原來(lái)研究基礎(chǔ)上開始收集病理進(jìn)行前瞻性分析，病理例數(shù)增加至97例，結(jié)果顯示切緣陽(yáng)性病例病變殘留率47.73%(21/44)，高于切緣陰性病例病變殘留率28.30%(15/53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.887，P=0.049)，但排除混淆因素后提示切緣陽(yáng)性不是病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)內(nèi)切緣陽(yáng)性病例病變殘留率65.22%(15/23)，明顯高于其他切緣病例病變殘留率28.38%(21/74)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.203，P=0.001)。回歸分析結(jié)果顯示，內(nèi)切緣陽(yáng)性為病變殘留的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，OR=3.754(95% CI：1.352～10.425，P<0.05)，對(duì)病灶殘留具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，此結(jié)果與Boonlikit等研究基本一致。

目前對(duì)于錐切病理與活檢病理比較結(jié)果對(duì)于病灶殘留的預(yù)測(cè)價(jià)值研究不多。有研究報(bào)道對(duì)于宮頸錐切術(shù)后病理結(jié)果升級(jí)的患者往往需要二次手術(shù)。本研究結(jié)果顯示升級(jí)病例殘留率47.36%(9/19)，符合病例殘留率為43.10%(25/58)，升級(jí)和符合的殘留率明顯高于降級(jí)殘留率10.00%(2/20)，符合和升級(jí)為病灶殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR=5.395(95% CI：1.138～25.582，P<0.05)，對(duì)病灶殘留具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CIN錐切術(shù)后病灶殘留率差別較大，0～85.7%不等，本研究切緣陽(yáng)性術(shù)后殘留率為47.73%，明顯高于賴愛欒等[18]文獻(xiàn)中顯示的切緣陽(yáng)性術(shù)后病灶殘余率為 17.9%。這與本研究病灶殘留的定義采用有病變殘留包括CIN1級(jí)病變有關(guān)。本研究結(jié)果顯示年齡、孕產(chǎn)次、生育史、術(shù)前HPV感染類型、TCT結(jié)果、宮頸搔刮、腺體受累、首次和二次手術(shù)方式等均與病灶殘留無(wú)明顯相關(guān)性，也與既往研究不盡相同。臨床病理因素對(duì)病灶殘留的預(yù)測(cè)價(jià)值的各研究結(jié)果并不統(tǒng)一，這與病灶殘留的定義、入選病例的標(biāo)準(zhǔn)及研究對(duì)象數(shù)量有差異有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示內(nèi)切緣陽(yáng)性且病理符合或升級(jí)的病例殘留率高，因此建議補(bǔ)充二次手術(shù)。病理降級(jí)殘留率低，僅為10.00%，可選擇密切隨訪，但本研究殘留病例中降級(jí)僅2例，仍需要后續(xù)增加更多病例的研究進(jìn)一步支持。宮頸錐切術(shù)作為治療宮頸癌前病變并保留子宮功能，錐切術(shù)后的后續(xù)處理需要尋找更多更可靠的預(yù)判因素，以助于確保理想的預(yù)后前提下，盡可能減少創(chuàng)傷，提高患者的生存質(zhì)量，避免二次過(guò)度治療。