(河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南焦作市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 焦作454000)

糖尿病及其并發(fā)癥是影響人類健康和生存的主要?dú)⑹?，其發(fā)病率和死亡率有逐年升高的趨勢(shì)[1-2]。糖尿病患者主要表現(xiàn)為血糖水平異常升高和胰島β細(xì)胞功能異常，發(fā)病過(guò)程與環(huán)境、遺傳、飲食密切相關(guān)[3]。二甲雙胍能夠抑制腸壁細(xì)胞對(duì)糖分的攝取、降低肝臟、腎臟的糖異生作用，提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用度進(jìn)而達(dá)到降低血糖的作用[4]。沙格列汀為二肽基肽酶抑制劑，通過(guò)選擇性抑制二肽基肽酶、提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽水平發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用[5]。本研究分析沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新診斷2型糖尿病患者血清炎癥因子及胰島β細(xì)胞功能的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以本院2018年1月至2019年1月收治的新診斷2型糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn))，即空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/ L；排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能異?；颊?男性腎小球?yàn)V過(guò)率>137.5 mL/min或女性>123.8 mL/min患者)；明顯的肝功能異?；蚱髻|(zhì)性病變患者；并發(fā)惡性腫瘤患者；妊娠期或哺乳期患者；凝血功能障礙或血液系統(tǒng)疾病患者。80例患者按不同的治療方法均分為兩組。對(duì)照組中男22例，女18例，年齡46～77歲，平均62.1±11.7歲，病程1～2年，平均1.2±0.7年；觀察組中男23例，女17例，年齡46～78歲，平均62.4±11.5歲，病程1～2年，平均1.2±0.6年。兩組研究對(duì)象在性別比例、平均年齡、病程等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究中所有患者均知情同意并符合醫(yī)院倫理委員會(huì)要求。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予二甲雙胍片(格華止，0.5 g/次，每日兩次)治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合沙格列汀片(安立澤，5 mg/次，每日一次)治療。治療過(guò)程中根據(jù)患者血糖的控制情況適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。兩組患者均接受治療3個(gè)月。兩組患者的飲食食譜(均食用清淡、易消化的蛋白含量高的食物確保營(yíng)養(yǎng)均衡)及運(yùn)動(dòng)(均進(jìn)行快走、跳舞等低運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度但持久的有氧運(yùn)動(dòng))均一致。分析兩組患者的治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

分析兩組患者治療前后空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2小時(shí)血糖(PBG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)，應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、可溶性類腫瘤壞死因子細(xì)胞凋亡弱誘導(dǎo)劑(solubleTNF-likeweakinducerofapoptosis，sTWEAK)(由武漢華美生物工程有限公司提供)；胰島素采用液相平衡競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析法測(cè)定。FPG、PBG及HbA1c變化采用日立7600-030生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。胰島β細(xì)胞功能=20×空腹胰島素(u U/m L)/[空腹血糖(mmol/L)-3. 5]；胰島素抵抗指數(shù)(Homeostasis model assessment，HOMA-IR)=空腹胰島素(uU/mL)×空腹血糖(mmol/L) ÷22.5。WHO定義胰島素抵抗指數(shù)超過(guò)4.2為胰島素抵抗。統(tǒng)計(jì)低血糖發(fā)生率及HbA1c達(dá)標(biāo)率，其中低血糖定義為血糖值≤3.9 mmol/L，HbA1c≤7.0設(shè)為達(dá)標(biāo)值[6]。所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血糖控制水平變化

兩組患者FBG、PBG及HbA1c水平在治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組患者在治療后與治療前比較，F(xiàn)BG、PBG及HbA1c水平均顯著下降(P<0.05)。在接受治療后兩組患者FBG、PBG及HbA1c水平組間比較，差異存在顯著性 (P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖控制水平變化

與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05(n=40)

2.2 兩組患者低血糖發(fā)生率及HbA1c的達(dá)標(biāo)率

兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)低血糖，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組HbA1c的達(dá)標(biāo)率為50%(20例)，明顯高于對(duì)照組HbA1c的達(dá)標(biāo)率的30%(12例)(P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子水平的變化

兩組患者的TNF-a及sTWEAK水平在治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組患者在治療后與治療前比較，TNF-α水平顯著下降而sTWEAK 明顯升高(P<0.05)；觀察組患者接受治療后上述因子水平與治療前比較變化更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平的變化

與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05(n=40)

2.4 兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能水平的變化

兩組患者經(jīng)治療后HOMA-IR明顯降低(P<0.05)而HOMA-β明顯升高(P<0.05)，且與對(duì)照組相比，觀察組患者的上述指標(biāo)變化更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后β細(xì)胞功能水平的變化

與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05(n=40)

3 討 論

隨著人口老齡化的加劇，糖尿病的發(fā)病率和死亡率有逐年升高的趨勢(shì)。新診斷糖尿病患者通過(guò)積極的治療，能夠有效延緩病程的進(jìn)展及并發(fā)癥的發(fā)生。二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，在減輕體重和降低胰島素抵抗的同時(shí)發(fā)揮降糖作用。沙格列汀為二肽基肽酶4抑制劑，能夠阻斷胰高血糖素樣肽1(glucagon-likepeptide1，GLP-l)降解、調(diào)節(jié)胰島素的分泌，從而發(fā)揮控制血糖的作用。已有的證據(jù)顯示二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidyl peptidse 4，DPP-4)在有效控制T2DM伴代謝性肥胖(MONW)患者血糖的同時(shí)，可降低其脂質(zhì)率，減輕抵抗，改善患者慢性炎癥狀態(tài)[7]。以往的研究證實(shí)DM患者治療過(guò)程中，沙格列汀對(duì)患者FPG、2hPG、HbA1c水平均有改善效果，同時(shí)可降低患者自身TNF-α的水平，且對(duì)患者的不良反應(yīng)小[8]。在分析聯(lián)合沙格列汀治療老年糖尿病對(duì)炎癥因子和單個(gè)核細(xì)胞PI3K-Akt通路的影響研究中也發(fā)現(xiàn)沙格列汀可以緩解外周炎癥免疫反應(yīng)，并顯著上調(diào)外周血單核細(xì)胞的PI3K和Akt磷酸化水平，提示沙格列汀在改善外周血高血糖狀態(tài)時(shí)，進(jìn)一步恢復(fù)PI3K/Akt磷酸化活化水平，參與抑制炎癥反應(yīng)[9]。sTWEAK在免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的組織損傷和疾病的病理生理學(xué)過(guò)程中，它的表達(dá)涉及細(xì)胞增殖，細(xì)胞凋亡，細(xì)胞因子產(chǎn)生，血管生成和介導(dǎo)的免疫損傷[10]。根據(jù)一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，血清sTWEAK水平降低可用于預(yù)測(cè)T2DM。在這項(xiàng)研究中，與健康組相比，在T2DM組中發(fā)現(xiàn)較低的sTWEAK水平，表明sTWEAK濃度與T2DM之間存在聯(lián)系[11]。在本項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍在降低血糖的同時(shí)更能抑制炎癥因子。

胰島素抵抗及β細(xì)胞功能異常是2型糖尿病的典型特征，藥物治療2型糖尿病的效果與改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能的作用密切相關(guān)[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用沙格列丁聯(lián)合二甲雙胍治療老年T2DM患者,可增加胰島素敏感性,減輕胰島素抵抗，有效控制患者血糖水平[14]。本研究中對(duì)照組和觀察組患者經(jīng)治療后HOMA-IR水平均明顯降低而HOMA-β明顯升高，且與對(duì)照組患者相比，觀察組患者的上述指標(biāo)變化更顯著，提示兩者連用能更好地改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能。在以后的研究中將從動(dòng)物模型中對(duì)該結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)胰島的病例結(jié)構(gòu)變化及相關(guān)蛋白表達(dá)和定位的變化進(jìn)行分析，為進(jìn)一步闡明其作用機(jī)理提供參考。