周 超 宮 嫚 張 寧 何婷婷 孫克偉 張振剛 李瀚旻 李秀惠 楊宏志 李 芹 王 林 周小舟 毛德文0 過建春 卓蘊(yùn)慧 王憲波 鄧 欣 王介非 曹武奎 張淑琴 張明香 李 筠△

1.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心中西醫(yī)結(jié)合科 (北京， 100039) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 3.華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 4.湖北省中醫(yī)院 5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 6.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 7.福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院 8.成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心 9.深圳市中醫(yī)院 10.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 11.杭州市西溪醫(yī)院 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 13.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 14.深圳市第三人民醫(yī)院 15.上海公共衛(wèi)生臨床中心 16.天津市第二人民醫(yī)院 17.吉林省肝膽病醫(yī)院 18.沈陽市第六人民醫(yī)院

乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性乙型肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上，短期內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群。其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確[1]，具有臨床癥狀多變、病情進(jìn)展迅速、病死率較高的特點(diǎn)。目前缺乏有效的特異治療手段，早期應(yīng)用核苷(酸)類抗病毒藥物使病毒載量快速下降，可能有利于改善預(yù)后[2，3]。肝移植為目前唯一有效治療手段，但由于肝源缺乏、費(fèi)用昂貴，無法廣泛開展。內(nèi)科支持治療仍是臨床上最主要的治療手段。中醫(yī)藥治療“黃疸”、“鼓脹”等肝病歷史悠久，并創(chuàng)立了獨(dú)有的治療理論和體系，在后人廣泛的臨床實(shí)踐及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中，其理論體系也在不斷地完善。本課題組經(jīng)過國(guó)家“十一五”科技重大專項(xiàng)研究，揭示了HBV-ACLF的證候規(guī)律、核心證型[4]，確立了中醫(yī)藥治療HBV-ACLF的理法方藥[5]。通過多中心、多地域、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究證實(shí)了采用中西醫(yī)結(jié)合治療HBV-ACLF具有良好的安全性，并顯著提高臨床療效[6, 7]。本研究分析重大專項(xiàng)“ACLF中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”的相關(guān)資料，比較中西醫(yī)結(jié)合治療方案與單純西藥治療方案對(duì)于改善HBV-ACLF患者4、8、12、24、48周病死率的差異。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者；②有HBV慢性感染史者；③自愿參加本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭者；②其他病因(包括酒精性、藥物性、自身免疫性肝病)導(dǎo)致的ACLF；③妊娠或哺乳期婦女；④原發(fā)性肝癌患者；⑤合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者；⑥抗HIV陽性者；⑦近3個(gè)月內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)者；⑧不愿合作者；⑨入組時(shí)已合并腦水腫、嚴(yán)重感染(包括感染性休克、深部真菌感染、2個(gè)部位以上感染和二重感染)者及Ⅰ型肝腎綜合征、消化道大出血者。

1.2 研究對(duì)象 按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選2012年1月至2015年2月納入課題研究的1059例HBV-ACLF患者，最后確立研究對(duì)象共有934例。依據(jù)實(shí)際接受的治療方案分組，采用西藥綜合治療方案者為西藥治療組(341例)，在西藥基礎(chǔ)上加用中藥辨證治療者為中西醫(yī)結(jié)合治療組(593例)。流程圖見圖1。所有病例來自原解放軍第302醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院、成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心、深圳市中醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、杭州市西溪醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院、上海公共衛(wèi)生臨床中心、天津市第二人民醫(yī)院、吉林省肝膽病醫(yī)院及沈陽市第六人民醫(yī)院等18家單位。ACLF診斷符合2012年《肝功能衰竭診療指南》[8]。

圖1 流程圖

1.3 治療方案 西藥治療組患者以基礎(chǔ)支持、對(duì)癥治療為主，符合抗病毒治療指征予以核苷(酸)類似物抗病毒治療。中西醫(yī)結(jié)合治療組患者在西藥治療基礎(chǔ)上采用中醫(yī)辨證治療，①濕熱瘀黃證：涼血解毒化瘀方加減，1劑/d，水煎至250～300ml，分2次溫服；②氣虛瘀黃證：益氣解毒化瘀方加減，1劑/d。另采用中藥保留灌腸：大黃煎劑(大黃、烏梅為主要組成)250～300ml/瓶(40℃)，保留灌腸，1次/d，7d為1個(gè)療程。

1.4 隨訪 所有病例均隨訪至入組后48周；隨訪期內(nèi)出現(xiàn)因疾病導(dǎo)致的死亡及肝移植則定義為終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征 見表1。

表1 患者基線特征在兩組中比較

a.按吸煙指數(shù)劃分.吸煙指數(shù)(SI)=支/d×年.輕度：SI<200；中度：200≤SI<400；重度：SI≥400。b.飲酒史.界定為：日均酒精攝入量>40g，時(shí)間>5年。c.基礎(chǔ)疾病.依次為:糖尿?。桓哐獕翰。煌瑫r(shí)存在糖尿病及高血壓病。

2.2 影響患者預(yù)后的相關(guān)因素 見表2。

表2 影響預(yù)后的相關(guān)因素的Cox回歸分析

2.3 兩組患者脫落情況 805例(86.2%)患者完成48周隨訪，129例失訪或脫落，整體脫落率為13.8%。中西醫(yī)結(jié)合治療組脫落81例(13.7%)，西藥治療組脫落48例(14.1%)，兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.859)。

2.4 兩組患者不同時(shí)間病死率情況 見表3。多因素分析的結(jié)果總體與單因素分析結(jié)果保持一致，4～48周時(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療組與西藥治療組的相對(duì)危險(xiǎn)度HR均小于1(P<0.05)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于西藥治療組；4周時(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療組患者相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)低于8～48周，提示中西醫(yī)結(jié)合治療改善患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果相對(duì)更好；經(jīng)校正混雜因素后表明中西結(jié)合治療方案能使8、24、48周時(shí)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)值HR進(jìn)一步改善，這提示此方案，改善患者預(yù)后的作用更為顯著。

2.5 兩組患者不同時(shí)間行肝移植情況 見表4。兩組患者各時(shí)間點(diǎn)累積肝移植率見表4，中西醫(yī)結(jié)合治療組的肝移植率低于西醫(yī)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 兩組患者積累病死率曲線 見圖2。

表3 不同時(shí)間段患者病死率比較

注：校正因素包括組間不均衡因素及獨(dú)立預(yù)后因素包括年齡、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、總膽紅素、肝腎綜合征、肝性腦病、血小板計(jì)數(shù)

表4 不同時(shí)間段兩組患者肝移植率比較

校正因素包括組間不均衡因素及年齡、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、總膽紅素、肝腎綜合征、肝性腦病、血小板計(jì)數(shù)

圖2 兩組患者48周累積病死率的組間比較

3 討論

HBV-ACLF屬于中醫(yī)“黃疸”范疇。中醫(yī)藥治療“黃疸”具有獨(dú)特的理論體系，在臨床實(shí)踐及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中，其體系也在逐步地發(fā)展和完善。中醫(yī)學(xué)者在治黃三法“但利其小便”“當(dāng)以汗解之”“當(dāng)下之”的基礎(chǔ)上，創(chuàng)立從血、毒、痰論治的新理論，系統(tǒng)歸納ACLF的病機(jī)在于“濕、熱、瘀、毒、虛”，病性多虛實(shí)夾雜，且傳變迅速[4, 9]。為規(guī)范中醫(yī)藥治療HBV-ACLF，發(fā)揮中醫(yī)藥治療該病的優(yōu)勢(shì)作用，課題組歷經(jīng)國(guó)家科技重大專項(xiàng)“十一五”“十二五”多年研究，通過流行病學(xué)橫斷面調(diào)查，梳理了HBV-ACLF的證候演變規(guī)律；疾病初期，以濕熱發(fā)黃證、瘀熱發(fā)黃證、氣虛瘀黃證為主，其中濕熱發(fā)黃證最常見；后期，濕熱發(fā)黃證逐漸減少，氣虛瘀黃證呈增多趨勢(shì)；早期多以實(shí)證為主，后期病勢(shì)漸衰，正氣受損，虛證居多[4]；在此基礎(chǔ)上課題組確立了HBV-ACLF的兩種核心證侯(濕熱瘀黃、氣虛瘀黃證)，并探索形成對(duì)應(yīng)的核心治法“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”?！笆濉敝卮髮ｍ?xiàng)課題“慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”旨在通過多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”為主的中醫(yī)辨證聯(lián)合西藥治療方案在干預(yù)HBV-ACLF患者中的安全性和有效性。

本研究以“慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究”課題的HBV-ACLF患者為研究對(duì)象，對(duì)比中西醫(yī)結(jié)合治療方案、西藥治療方案在改善患者4～48周的結(jié)局，證實(shí)了中西醫(yī)結(jié)合治療方案能較好地改善HBV-ACLF患者48周病死率。

中西醫(yī)結(jié)合方案治療HBV-ACLF是在西醫(yī)內(nèi)科治療(以抗病毒對(duì)癥支持治療為主)的基礎(chǔ)上，同時(shí)施以中醫(yī)辨證治法，針對(duì)該病“濕、熱、瘀、毒、虛”錯(cuò)綜復(fù)雜的特點(diǎn)，形成分階段個(gè)體化的綜合治療方案。該方案以“涼血解毒化瘀法”及“益氣解毒化瘀法”為主，針對(duì)不同的兼夾癥，隨癥加減，同時(shí)結(jié)合中醫(yī)藥外治法的優(yōu)勢(shì)，予以生大黃、烏梅煎劑灌腸，共同發(fā)揮內(nèi)外兼治的作用。有研究證實(shí)解毒化瘀法能有效降低HBV-ACLF患者內(nèi)毒素水平[10]，改善腸道菌群[11]；涼血解毒化瘀法改善HBV-ACLF患者肝臟合成功能及T細(xì)胞免疫紊亂狀態(tài)[12]。 大黃、烏梅為主的外用灌腸治療方案對(duì)于肝性腦病、內(nèi)毒素血癥均有較好的效果[13～16]，其機(jī)制與改善內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)腸道菌群及抗氧化作用有關(guān)[17]。在“十二五”多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本研究通過單因素及多因素生存分析證實(shí)了在西醫(yī)內(nèi)科治療基礎(chǔ)上予以中醫(yī)辨證治療可以有效地降低HBV-ACLF患者48周病死率。綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療方案可以作為臨床轉(zhuǎn)歸的治療手段之一，尤其是在內(nèi)科治療手段有限且醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)重的情況下，能夠?yàn)闊o肝移植條件的患者帶來治療希望。