王 帥,梅 麗,呂 明,郭黎黎

(1.吉林省腫瘤醫(yī)院 病理科,吉林 長春130012；2.吉林大學第一醫(yī)院 聯(lián)合超聲科)

1970年Hamperl[1]首次描述了乳腺腺肌上皮瘤(AME),認為該疾病是由腺上皮和肌上皮共同增生形成的良性腫瘤。隨著進一步的研究發(fā)現(xiàn),這類疾病表現(xiàn)為乳腺導管和小管內(nèi)上皮不同程度的增生,伴有周圍多灶性或彌漫梭形或立方形肌上皮細胞增生,增生的肌上皮細胞形態(tài)多樣,有時需要通過免疫組織化學標記才能區(qū)別,因此曾有人定義該疾病為乳腺上皮-肌上皮病變。在2012年世界衛(wèi)生組織出版的乳腺腫瘤分類中明確把這類疾病定義為乳腺上皮-肌上皮和肌上皮病變,鏡下可見乳腺導管和(或)小管內(nèi)上皮與肌上皮這兩類細胞構成的病變。由于該疾病較少見,故臨床病理診斷中容易誤診,本文總結(jié)10例乳腺上皮-肌上皮病變,通過探討臨床影像學、病理形態(tài)及免疫組化標記特點來認識及分析該疾病。

1 材料與方法

1. 1 臨床資料查閱2012年-2017年我科明確診斷的乳腺上皮-肌上皮病變患者10例,年齡 27-40歲(表1)?；颊咭话銦o明顯癥狀,大部分為體檢或無意中發(fā)現(xiàn),個別患者出現(xiàn)乳頭溢液。超聲表現(xiàn)為低回聲區(qū),一般邊界尚清,其中1例為囊實性回聲,邊界清,磁共振乳腺平掃加增強加彌散顯示:乳腺內(nèi)可見囊實性腫物-實性部分向腔內(nèi)突出狀,T1WI呈略低-略高信號,T2WI呈等-明顯高信號,高b值DWI上呈環(huán)形高-實性部分結(jié)節(jié)狀高信號,ADCmap呈高-實性部分呈略低信號(低信號部分ADC值約0.882×10-3s/mm2；高信號部分ADC值約2.070×10-3s/mm2),動態(tài)增強早期呈不規(guī)則環(huán)形強化,局部可見壁結(jié)節(jié),呈明顯強化,病灶內(nèi)其余部分未見確切強化,病灶整體長徑約2.7 cm(SE701,IM36),多點測量時間信號強度曲線呈早期迅速上升后平臺型(圖1)。

10例乳腺上皮-肌上皮病變臨床病理資料

圖1 T1WI呈低信號,T2WI及壓水呈高信號,DWI上呈低信號,增強后少許囊壁強化

1.2 方法全部病例均通過手術切除完整送檢,離體后30分鐘內(nèi)用10%的中性福爾馬林固定液剖開固定12-24小時,常規(guī)石蠟包埋, 行HE染色和相應的免疫組織化學染色。免疫組織化學染色采用 ENVISION 兩步法,全部抗體均通過全自動免疫組化染色儀進行染色(羅氏VENTANA)。免疫組化抗體均購自北京中杉金橋公司:CK、Vim、P63、Ki67、S-100、CK14、CK5/6、CD10、CgA、Syn、ER、PR、Calponin。

2 結(jié)果

2.1 大體檢查腫瘤直徑 1.8-2.7 cm不等,切面灰白或灰紅色,質(zhì)地軟,局部可見囊性區(qū)。

2.2 鏡下檢查乳腺導管和小管內(nèi)上皮不同程度的增生,伴有周圍多灶性或彌漫梭形或立方形肌上皮細胞增生(圖2、3)。乳腺導管和小管內(nèi)腺上皮呈立方形或矮柱狀,有部分病例可見頂漿分泌,胞漿嗜酸性,核仁細小或不明顯,缺乏異型性,部分腺管內(nèi)上皮呈乳頭狀增生。肌上皮表現(xiàn)出形態(tài)多樣,可呈透明胞漿樣、嗜酸性或漿細胞樣(玻璃樣變),排列方式也成多樣性,如:巢狀、梁狀、片狀或條索狀。常常表現(xiàn)為腺管周圍增生的肌上皮呈鞘狀或套袖樣增生。

2.3 免疫組化病變中增生的腺上皮CK、CK7強陽性,CK5/6(圖4)、EMA、ER、PR均有不同程度的陽性表達,增生的肌上皮免疫組化標記SMA、P63(圖5)、CD10、Calponin(圖6),但CK呈弱陽性(圖7)。ER、PR均呈陰性表達。Ki67大部分低表達。

3 討論

乳腺肌上皮和上皮-肌上皮病變的譜系相對較廣,僅僅單純的肌上皮細胞增生可以見于許多種乳腺良性增生性疾病中,如腺病、復雜硬化性增生和導管內(nèi)乳頭狀瘤等。當病變呈灶狀或彌漫性改變時稱為肌上皮增生病,又稱腺肌上皮瘤病。腺肌上皮瘤多為老年女性,常為單發(fā)、界限清楚的無痛性腫塊,多發(fā)生在乳腺的外周部。切除不凈可復發(fā)。大體腫瘤界限清楚、較硬,可呈分葉狀或結(jié)節(jié)狀,平均直徑1-2.5 cm,可見小囊腔。乳腺肌上皮瘤極罕見,通常采用擴大切除。大體腫瘤通常界限清楚,邊緣不規(guī)則,質(zhì)硬,可有灶性出血。多形性腺瘤在乳腺罕見,主要見于老年女性。約26%的多形性腺瘤伴有導管內(nèi)乳頭狀瘤,少數(shù)病例可有復發(fā)。

單純的肌上皮細胞增生,鏡下顯示肌上皮數(shù)目增多,細胞體積增大,呈圓形、卵圓形或短梭形,胞漿透明或嗜酸性。細胞核呈卵圓形或梭形。當肌上皮和腺上皮均呈單層增生時,細胞密度增加,腺管清楚地呈現(xiàn)雙層細胞圖像,當單純肌上皮增生時,腺管可以被擠壓的變狹長,這時腺上皮一般不明顯或僅能見到少數(shù)殘留細胞。肌上皮增生病一般鏡下呈多灶性或彌漫性改變,立方狀或梭形的肌上皮沿腺管外或內(nèi)部增生,可進一步分為2種形態(tài):(1)管內(nèi)增生型:增生的梭形肌上皮呈明顯的柵欄狀排列,肌上皮可有縱形的核溝(類似于移行細胞),通常缺乏細胞的不典型性和核分裂像；(2)管周增生型:腺管周圍的肌上皮有不同程度的增生,常伴有間質(zhì)硬化或變性,似硬化性腺病,增生的肌上皮可有非典型性。腺肌上皮型的腺病鏡下顯示圓形或不規(guī)則形的小腺管彌漫分布,腺管一般被覆立方-柱狀上皮,腺管周圍的肌上皮明顯增生,可具有透明性的胞漿。一般增生的細胞缺乏不典型性和核分裂像,可有鱗狀上皮化生及大汗腺化生,也可以伴有腺肌上皮瘤。肌上皮增生病,一般病變較局限性,呈單純性肌上皮增生。腺肌上皮瘤一般是界限清楚的腫物,鏡下肌上皮細胞呈片狀顯著的增生,當小葉上皮出現(xiàn)透明細胞變時肌上皮可不明顯。一般腺肌上皮瘤多數(shù)呈現(xiàn)導管內(nèi)乳頭狀瘤的變型,僅有少數(shù)來自小葉的增生,典型病變基本結(jié)構是腺管外周有明顯增生的肌上皮細胞,腺管呈圓形或卵圓形,內(nèi)襯腺上皮呈立方或低柱狀,而周圍的肌上皮呈梭形或多邊形,胞漿透亮、嗜酸性,在腺體間呈多層、片狀、條索狀和(或)巢狀分布,通常被基底膜及纖維血管間質(zhì)分隔開來。鏡下腺上皮深染的胞漿和肌上皮淡染透明的胞漿形成鮮明對比。Tavassoli[2]根據(jù)病變鏡下結(jié)構及肌上皮形態(tài)的不同,將該病變進一步分為3種類型。(1)梭形細胞型:以梭形肌上皮增生為主,呈巢片狀分布,其中夾雜少量腺腔。(2)小腺管型:主要為外繞肌上皮內(nèi)襯腺上皮大小不等的小腺管組成,肌上皮可不明顯,腺上皮胞質(zhì)可淡染或有嗜酸性顆粒。(3)小葉型:周圍的纖維組織向肌上皮結(jié)節(jié)內(nèi)生長,將腫瘤分隔成小葉狀。增生肌上皮核分裂罕見,通?！?個/10HPF?？捎写蠛瓜?、皮脂腺和鱗狀化生。結(jié)節(jié)狀病變的纖維間隔可有透明變、粘液樣變或梗死,其周圍可有衛(wèi)星病灶。小管狀病變可有浸潤性邊緣。少數(shù)可完全位于擴大的囊腔內(nèi)。免疫組化:肌上皮P63、calponin、SMMHC等肌上皮標記物陽性,Zhu等[3]研究發(fā)現(xiàn)乳腺腺肌上皮瘤中肌上皮細胞SMA和Calponin表達同樣可靠。HCK可有陽性,LCK、ER、PR、Desmin和Her-2通常陰性,LCK腺上皮成分陽性。Gandhi等[4]對乳腺腺肌上皮瘤行免疫組織化學檢測發(fā)現(xiàn),以P63在肌上皮中的表達最為可靠。有的學者通過研究發(fā)現(xiàn),對于這類疾病腫瘤性的肌上皮和正常肌上皮在免疫表型上是有所不同,腫瘤性的肌上皮并不是表達所有的肌上皮標志物,因此日常工作中建議要同時使用多種肌上皮標記物從而最大限度的檢測出是否存在肌上皮[5]。

乳腺肌上皮和上皮-肌上皮病變需要和以下疾病鑒別診:(1)惡性肌上皮瘤:惡性肌上皮瘤比良性肌上皮瘤多見,如為良性僅需局部擴大切除,而惡性者要行根治性乳腺切除加淋巴結(jié)清掃,并輔以術后放化療,因此診斷上區(qū)分兩者對于臨床是十分必要的。一般當病變出現(xiàn)明顯的細胞異型性和多形性,核分裂像大于5/10HPF和KI67指數(shù)大于10%,并見壞死時,則應考慮惡性肌上皮瘤的診斷。(2)多形性腺瘤:兩者可能是一組相似的腫瘤,前者一般形態(tài)多樣,組織結(jié)構復雜,常有腺管狀結(jié)構、粘液軟骨樣基質(zhì)及與其相過度的肌上皮,因此兩者基本上可以區(qū)分。(3)梭形細胞癌:一種伴有廣泛梭形細胞分化的浸潤性乳腺癌,現(xiàn)歸類于化生性癌,鏡下腫瘤由腺癌小管和腫瘤性的梭形細胞構成,常有鱗狀上皮化生(細胞一般比較溫和),免疫組化標記梭形細胞表達CK7,可見actin、P63陽性的細胞通常散在分布或灶狀分布。(4)纖維瘤病:一種不常見的局部浸潤性病變,通常無特定的結(jié)節(jié)狀病灶,病理學特征與起源于其他部位的纖維瘤病相同,腫瘤細胞呈束狀或交錯狀排列,細胞偏溫和,形成特征性指狀突起浸潤于病變臨近的乳腺導管和小葉周圍,免疫組化標記CK和S-100陰性,actin少數(shù)細胞陽性,β-catenin核陽性。(5)肌纖維母細胞瘤:腫瘤細胞間常可見寬大透明樣變的膠原束,腫瘤向周圍組織擠壓呈膨脹性生長,瘤細胞表現(xiàn)為成纖維細胞樣,相對較溫和,炎癥性細胞常罕見,免疫組織化學標記VIM和desmin陽性。SMA和CD34表達不一。CK、CD10、P63和calponin通常陰性。(6)無色素性梭形細胞型惡性黑色素瘤:通常伴有原發(fā)部位或(和)乳腺皮膚病變相關,腫瘤細胞異型性更明顯,可見核溝、核膜皺褶、核內(nèi)包涵體以及大的嗜酸性核仁,偶爾腫瘤細胞可以呈淋巴細胞樣、上皮樣、組織細胞樣、梭形及橫紋肌樣等多種形態(tài),免疫組化標記CK和actin陰性,HMB45、S-100及Melan-A陽性。