陳敬彬 孫健泳 黃偉駒 章耀鴻

食管癌源于食道腺上皮或鱗狀上皮的異常增生，其發(fā)病和病死率平均水平列惡性腫瘤前列，有明顯的地區(qū)差異，且潮汕地區(qū)為高發(fā)區(qū)[1-2]。食管癌的治療手段主要是手術切除、放射治療和化學藥物治療，治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和未控，失敗者達60%～80%。因此，提高食管癌的局部控制率是提高療效的關鍵。本研究對180例根治性放化療食管癌治療結果和預后進行分析研究，評價其近期療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2015年12月潮州市人民醫(yī)院放療科接受根治性放化療的180例患者(經病理或細胞學證實的鱗狀細胞癌178例，腺癌2例)，其中男性125例，女性55例；年齡40～90歲，中位年齡66歲；卡氏評分60～79分11例，80～90分159例；頸段1例，上段32例，中段110例，下段37例；后程加速超分割31例，常規(guī)分割149例；采用調強放射治療技術120例，三維適形放射治療技術60例；序貫放化療59例，同步放化療77例，單純放射治療44例；臨床分期Ⅰ期6例，Ⅱ期82例，Ⅲ期82例，Ⅳ期10例。依據(jù)患者不同臨床特征進行分組。①按照腫瘤照射劑量的不同分為低劑量組(106例，腫瘤劑量≤6000 cGy)和高劑量組(74例，腫瘤劑量＞6000 cGy)；②按照腫瘤長度的不同分為≤10 cm組(92例，腫瘤長度≤10 cm)，≤20 cm組(56例，腫瘤長度≤20 cm)，＞20 cm組(32例，腫瘤長度＞20 cm)；③按照雙肺受量的不同分為≤20 Gy組(42例，雙肺20 Gy受量≤20%)，≤25 Gy組(60例雙肺20 Gy受量≤25%)，≤30 Gy組(46例，雙肺20 Gy受量≤30%)，＞30 Gy組(32例，雙肺20 Gy受量＞30%)；④按照脊髓最大受量的不同分為＜4000 Gy組(58例，脊髓最大點劑量＜40 Gy)，＜4500 Gy組(58例，脊髓最大點劑量＜45 Gy)，＜5000 Gy組(58例，脊髓最大點劑量＜50 Gy)，≥5000 Gy組(58例，脊髓最大點劑量≥50 Gy。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①經臨床病理確診的初治食管癌，且無遠處轉移；②無其他惡性腫瘤病史；③身體情況良好，卡氏評分＞60分，能進食半流食；④無嚴重內科疾病；⑤治療前肝、腎功能及血常規(guī)正常；⑥有完整臨床病歷和系統(tǒng)劑量學資料。

(2)排除標準：①非鱗癌患者；②單純放化療患者。

1.3 儀器設備

采用21EX醫(yī)用直線加速器(美國瓦里安)；Eclipse 8.6逆向調強計劃系統(tǒng)(美國Varian)；模擬定位機(山東新華)；紅色激光燈(德國Lamp)；熱縮體膜固定裝置(上海戈瑞醫(yī)療器械有限公司)；電離室矩陣(德國PTW)；Unidos Webline絕對劑量儀(德國PTW)；64排螺旋CT(德國西門子)。

1.4 治療方法

1.4.1 放射治療方案

所有患者均采用6 MV X射線，調強或三維適形放射治療，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)劑量58～70 Gy，28～35 F，5.8～7 W。90%～95%的等劑量線三維包繞靶區(qū)，以劑量-體積直方圖(dosevolume histogram，DVH)和等劑量線綜合評價治療計劃。

1.4.2 化療方案

多年來食管癌放射治療后總的生存率并無明顯提高，對于中晚期食管癌失敗的主要原因是局部未控，其次是轉移[3]。同步放化療進一步增加局部病灶控制，減少轉移與復發(fā)。本研究中同步化療采用多西他賽或者奈達鉑單藥單周治療；誘導化療采用多西他賽聯(lián)合奈達鉑用藥；輔助化療采用多西他賽聯(lián)合奈達鉑用藥。

1.5 觀察與評價指標

(1)近期療效標準。食管癌近期療效按照實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評價，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(disease stability，SD)及疾病進展(disease progression，PD)。

(2)急性反應分級。急性放射性損傷按照美國放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)標準評定。

(3)對比分析腫瘤長度和劑量、肺V20及脊髓Dmax對近期療效和急性不良反應的影響；放射治療方式對患者治療費用和治療日的影響。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理與分析，計數(shù)資料的比較采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況

治療后對180例患者進行5～71個月隨訪，中位隨訪時間36個月，其中2例失訪，隨訪率為98.9%。失訪病例以最后一次隨訪仍存活的時間按截尾數(shù)據(jù)處理。

2.2 近期療效

按照RECIST標準評價近期療效，分為CR、PR、SD及PD。全組總有效率為83.9%(151/180)，其中CR為2.2%(4/180)、PR為81.7%(147/180)、SD為11.11%(20/180)及PD為2.8%(5/180)，見表1。

表1 不同劑量組近期療效比較(例)

2.3 生存率

高劑量組和低劑量組總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(x2=0.273，P＞0.05)，見圖1。

圖1 高劑量組和低劑量組總生存率

2.4 放射性肺炎

180例患者中28例(占15.56%)發(fā)生放射性肺炎，其中2級以下占89.44%(161/180)，2級及以上占10.56%(19/180)。主要影響因素為雙肺受量V20(V20指照射總劑量高于20 Gy的肺體積占全肺總體積的百分數(shù))，差異有統(tǒng)計學意義(x2=10.072，P＜0.05)；腫瘤劑量(Dt)差異有統(tǒng)計學意義(x2=10.771，P ＜0.05)；腫瘤長度(Lt)，差異有統(tǒng)計學意義(x2=17.253，P＜0.05)，患者放射性肺炎統(tǒng)計情況見表2。

2.5 骨髓抑制

180例患者中28例(占15.56%)發(fā)生骨髓抑制，其中2級以下占89.44%(161/180)，2級及以上占10.56%(19/180)。主要影響因素為脊髓最大點劑量(Dmax)差異有統(tǒng)計學意義(x2=16.429，P＜0.05)；腫瘤劑量(Dt)，差異有統(tǒng)計學意義(x2=9.541，P=0.05)、腫瘤長度(Lt)，差異有統(tǒng)計學意義(x2=9.354，P＜0.05)，患者骨髓抑制統(tǒng)計見表3。

表2 放射性肺炎統(tǒng)計

表3 骨髓抑制統(tǒng)計

2.6 超分割放射治療與常規(guī)分割放射治療費用及住院天數(shù)

(1)后程超分割放射治療方案：第一階段行常規(guī)分割放射治療，劑量為36 Gy/18 F/3.6 W；第二階段為后程加速超分割放射治療，劑量為30 Gy/20 F，1.5 Gy/F，2次/d，兩次放射治療間隔＞6 h，5 F/W，總治療為28 d。

(2)常規(guī)分割放射治療方案：劑量為66 Gy/33 F，2.0 Gy/F，1次/d，5 F/W，總治療為33 d。超分割放射治療較常規(guī)放射治療縮短治療為5 d，有效縮短患者療程。

3 討論

3.1 劑量與療效

放射治療是治療食管癌的一種重要手段，其放射治療劑量為60～70 Gy，6～7周最佳[4]。但Pearson和Mareial等[5]提出50 Gy，4～5周治療效果最佳，國內一些研究也發(fā)現(xiàn)類似結論，萬鈞[6]和沙永慧等[7]報道的前瞻性隨機對照臨床研究結果表明。腫瘤外照射70 Gy和50 Gy的生存率并無統(tǒng)計學差異。本研究也顯示，高劑量組(＞6000 cGy)、低劑量組(≤6000 cGy)的近期療效、遠期療效均無顯著差異，低劑量組的放射治療不亞于高劑量組。

3.2 劑量與不良反應

美國放射腫瘤學協(xié)作組(RTOG)在一個前瞻性的研究中發(fā)現(xiàn)，V20的大小不僅與放射性肺炎的發(fā)生率相關，而且與放射性肺炎的嚴重程度明顯相關[8]。本研究也得到類似結果，按照照射總劑量＞20 Gy的肺體積占全肺總體積的百分數(shù)分組(≤30 Gy、＞30 Gy)，統(tǒng)計顯示患者獲得放射性肺炎的嚴重程度與V20大小密切相關，故有統(tǒng)計學差異。此外，放射性肺炎也受到腫瘤劑量、腫瘤長度的影響，也具有統(tǒng)計學差異。分析認為，腫瘤劑量的提高和長度的增加提高V20水平，間接導致放射性肺炎發(fā)生。另一主要不良反應為骨髓抑制，2級以上骨髓抑制的發(fā)生概率為15%(27/180)，均較文獻報道為低。骨髓抑制主要影響因素是骨髓最大點劑量Dmax和腫瘤劑量、腫瘤長度。分析原因可能為骨髓抑制一般是急性反應，而后期出現(xiàn)的骨髓抑制多出現(xiàn)在多程化療的患者身上，而本組病期普遍較晚，預后差，多數(shù)患者在此之前已死亡有關。

在本研究采用的劑量范圍內，高劑量并不能帶來食管癌放射治療患者高獲益，高治療劑量則顯著增加損傷，因此不可取[9]。鑒于以上結果，本研究認為，食管癌放射治療不宜追求過高劑量，但食管癌外照射放射治療的合適劑量仍值得探討，因為局部未控制或復發(fā)仍是治療失敗的主要原因。低劑量組更能體現(xiàn)放射腫瘤學總原則和臨床劑量學原則的要求，降低周圍正常組織的受量，減少放射治療副反應，且能縮短療程，減少患者的治療費用。