賈倩楠 劉桂麗 賈 力 方 凱 彭 軍 渠 濤

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)由Kamisawa等[1]于2003年提出，是一類新近被認(rèn)識(shí)的疾病，多器官受累，主要累及胰腺、唾液腺、淚腺、淋巴結(jié)和肺臟等部位。由于這類疾病比較少見(jiàn)且無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，長(zhǎng)期誤診常常造成重要臟器功能損害，因此盡早診斷至關(guān)重要。2013年Sato等[2]首先報(bào)道這類疾病可以累及皮膚。Ingen-Housz-Oro等[3]同年報(bào)道兩例僅有皮損的IgG4-RD。由于皮疹易于發(fā)現(xiàn)且可能是IgG4-RD的首發(fā)癥狀，因此對(duì)于IgG4相關(guān)性皮膚病的警惕具有重要意義。本文報(bào)道3例確診皮膚受累的病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

病例1，女，65歲。因“雙耳后瘙癢性腫塊3年，伴雙上眼瞼腫脹”于2017年3月7日就診?；颊?年前無(wú)誘因右耳后出現(xiàn)結(jié)節(jié)，緩慢增大，左耳后逐漸出現(xiàn)類似皮疹。雙側(cè)眼瞼間斷性腫脹。外院擬診“木村病”。因淺表淋巴結(jié)腫大，行右腋窩淋巴結(jié)活檢，未予明確診斷?；颊邿o(wú)發(fā)熱、體重減輕等全身癥狀。

皮膚科查體：左耳后腫物，約3 cm×2.5 cm，質(zhì)韌，表面發(fā)紅；右耳后紅色結(jié)節(jié)，約1.5 cm×1.2 cm，質(zhì)硬，表面光滑；雙上眼瞼腫脹，輕度發(fā)紅(圖1a、1b)。頸部可觸及多發(fā)輕度增大淋巴結(jié)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC 5.66×109/L[(3.5～9.5)×109/L]，Eos 0.54×109/L[(0.5～5.0)×109/L]，血紅蛋白及血小板正常范圍；ESR、血清IL-6及IL-10正常范圍；免疫固定電泳未見(jiàn)M蛋白；IgG 22.24 g/L(7～17 g/L)，IgM和IgA 正常范圍，IgE 1775.0 KU/L(0～60 KU/L)；IgG亞類：IgG1和IgG3正常范圍，IgG2 7190 mg/L(1500～6400 mg/L)，IgG4 14000 mg/L(80～1400 mg/L)；β2微球蛋白2.16 mg/L(0.7～1.8 mg/L)；感染指標(biāo)：CMV-IgM(+)；CMV-DNA 2000copies/mL；EBV IgA/EA(+)。

唾液腺B超示雙側(cè)頜下腺回聲不均，雙側(cè)腮腺內(nèi)及雙側(cè)頜下多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴回聲異常。胸增強(qiáng)CT示右側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩肺門及縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，右肺上葉、左肺上葉以及雙肺下葉多發(fā)淡片及索條影。腹盆腔增強(qiáng)CT示膽總管擴(kuò)張，腹膜后、盆腔及雙側(cè)腹股溝未見(jiàn)增大淋巴結(jié)影。

皮膚組織病理示：表皮無(wú)特殊改變，真皮內(nèi)淋巴細(xì)胞團(tuán)塊狀浸潤(rùn)，可見(jiàn)少量嗜酸粒細(xì)胞及漿細(xì)胞(圖1c、1d)。免疫組織化學(xué)染色示CD138部分細(xì)胞(+)，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞平均80個(gè)/高倍視野(圖1e)。淋巴結(jié)活檢：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)存在，皮質(zhì)區(qū)內(nèi)淋巴濾泡增生，可見(jiàn)散在漿細(xì)胞。IgG4/IgG大于40%。

治療：醋酸潑尼松龍片20 mg日1次，雷公藤多苷片20 mg日2次，阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg日1次。1年后皮損減輕，醋酸潑尼松龍片劑量調(diào)整為10 mg 日1次。19個(gè)月隨診時(shí)病情反復(fù)，總IgE 646.0 KU/L，IgG2 6580 mg/L，IgG4 5660 mg/L。

圖1 1a，1b：病例1左耳后及右耳后紅色浸潤(rùn)性結(jié)節(jié);1c、1d:病例1真皮內(nèi)淋巴細(xì)胞團(tuán)塊狀浸潤(rùn)，可見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞及漿細(xì)胞 (HE,×40；×200);1e:IgG4部分細(xì)胞陽(yáng)性(SP,×200)

病例2，男，51歲。因“面、頸及前胸瘙癢性浸潤(rùn)性紅斑塊及結(jié)節(jié)4年”于2015年12月21日就診，否認(rèn)口干、消化道癥狀及系統(tǒng)性癥狀。外院查血常規(guī)顯示嗜酸粒細(xì)胞升高，經(jīng)治療(具體藥物不詳)嗜酸粒細(xì)胞恢復(fù)正常范圍。

皮膚科查體：右側(cè)面頰、頸部及前胸浸潤(rùn)性紅斑塊及結(jié)節(jié)，有融合傾向，雙上肢伸側(cè)散在浸潤(rùn)性丘疹(圖2a)。淋巴結(jié)未觸及明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：免疫固定電泳未見(jiàn)M蛋白；免疫球蛋白IgE 3495.0 KU/L，IgG、IgA和IgM正常，IgG亞類IgG1和IgG2正常，IgG3(127 mg/L)降低，IgG4(5170 mg/L)升高；抗核抗體陰性；血清IL-6和IL-8正常范圍。

皮膚組織病理示：真皮內(nèi)血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞灶狀浸潤(rùn)(圖2b、2c)。免疫組織化學(xué)染色示IgG4陽(yáng)性細(xì)胞平均45個(gè)/高倍視野(圖2d)。

治療：甲潑尼龍8 mg日2次，雷公藤多苷片20 mg日3次，沙利度胺片25 mg日3次，煙酰胺片50 mg日3次，外用吡美莫司乳膏，5個(gè)月隨訪時(shí)癥狀減輕，皮疹變薄，9個(gè)月隨訪，皮損減輕;實(shí)驗(yàn)室檢查示IgE 1064.0 KU/L，IgG4 531 mg/L，均有顯著下降。

病例3，女，61歲。因“面部及前胸瘙癢性結(jié)節(jié)及斑塊1年”于2019年6月5日就診?；颊哳i部淋巴結(jié)腫大伴口眼干燥10年，外院血常規(guī)顯示嗜酸粒細(xì)胞升高，淋巴結(jié)活檢顯示淋巴組織反應(yīng)性增生，建議排除IgG4相關(guān)性疾病，并于4年前給予潑尼松40 mg日1次及阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg日1次，癥狀好轉(zhuǎn)，但停藥后復(fù)發(fā)。

皮膚科查體：右側(cè)眼部周圍、面頰及下頜部位散在暗紅色質(zhì)韌丘疹、結(jié)節(jié)，左下頜角處少量紅色結(jié)節(jié)，前胸局部可見(jiàn)類似皮損(圖3a)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)正常范圍；ESR 62 mm/h (0～20 mm/h)；免疫固定電泳未見(jiàn)M蛋白；IgG、IgM和IgA正常范圍；IgE 277.0 KU/L；IgG亞類：IgG1～I(xiàn)gG3正常范圍，IgG4 17100 mg/L;IL-6正常范圍；ANA(IgG型)散點(diǎn)型1∶320，核膜型1∶160;抗著絲點(diǎn)抗體(IgG型)1∶320；抗可溶性核抗原(ENA)抗體均陰性；其余自身抗體均陰性。

皮膚組織病理示：真皮血管周圍淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞結(jié)節(jié)狀分布，血管壁增厚，成纖維細(xì)胞同心圓狀增生，血管腔變窄，病變累及皮下脂肪血管周圍(圖3b、3c)。免疫組織化學(xué)染色示IgG4陽(yáng)性細(xì)胞平均81個(gè)/高倍視野(圖3d)。

口咽部核磁顯示兩側(cè)腮腺信號(hào)不均勻，其內(nèi)多發(fā)卵圓形異常信號(hào)，高度懷疑腫大淋巴結(jié)，右側(cè)頜下區(qū)及兩側(cè)頸部血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)。胰腺核磁掃描未見(jiàn)異常。

治療：甲潑尼龍20 mg日1次，骨化三醇軟膠囊0.25 μg日1次，外用硼鋅糊。

圖22a：病例2右側(cè)面頰、頸部及前胸紅色浸潤(rùn)性斑塊及結(jié)節(jié)；2b、2c：病例2真皮內(nèi)血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞灶狀浸潤(rùn)(HE,×100；×200)；2d:IgG4陽(yáng)性(SP,×200)

圖33a:病例3右側(cè)眼部周圍、面頰及下頜部位散在暗紅色質(zhì)韌丘疹結(jié)節(jié);3b、3c：病例3真皮血管周圍淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞結(jié)節(jié)狀分布，血管周圍成纖維細(xì)胞同心圓狀增生(HE,×100；×200)；3d:IgG4陽(yáng)性(SP,×200)

2 討論

IgG4-RD是一種系統(tǒng)性疾病，主要累及中老年人，以合成分泌IgG4的漿細(xì)胞浸潤(rùn)以及血清高水平IgG4為主要特征[4]，引起自身免疫性疾病，造成受累器官或組織的腫脹、硬化及功能障礙。IgG4-RD的發(fā)病與遺傳、微生物、自身抗體、固有免疫和適應(yīng)性免疫等多因素有關(guān)，但具體機(jī)制仍不清楚。IgG4-RD最常累及的器官是胰腺，引起自身免疫性胰腺炎，該病是1991年由Kawaguchi等[5]首次報(bào)道的，主要臨床表現(xiàn)為梗阻性無(wú)痛性黃疸，為自身免疫引起的胰腺慢性炎癥性病變。此外還可累及淚腺、唾液腺、肺臟、淋巴結(jié)、腎臟、肝臟、膽管、腦膜、腹膜后、乳腺、垂體、甲狀腺、前列腺和皮膚[4]。

IgG4-RD的組織學(xué)特征包括淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，席紋狀纖維組織增生，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及閉塞性血管炎[4]。本病的正確診斷需要結(jié)合病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及最重要的組織病理學(xué)檢查。2011年Umehara等[6]提出IgG4-RD的診斷指標(biāo)包括：臨床上一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)病變；外周血IgG4>1350 mg/L；組織中IgG4+細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值>40%。

IgG4-RD可以累及單個(gè)器官，也可以多器官受累，然而IgG4-RD的皮膚受累較少見(jiàn)。在有些病例中，皮膚受累是本病多系統(tǒng)損害的皮膚表現(xiàn)；而有些情況下，皮膚受累是IgG4-RD的首發(fā)癥狀，但是常常在其他器官受累后才得以確診。因此，對(duì)于IgG4+細(xì)胞和血清水平升高的皮膚浸潤(rùn)型患者，應(yīng)考慮到IgG4-RD的可能。目前，IgG4-RD出現(xiàn)皮膚損害的具體機(jī)制還不明確，可能是由于漿細(xì)胞浸潤(rùn)或IgG4介導(dǎo)的炎癥所致。

本文三例患者臨床表現(xiàn)為瘙癢浸潤(rùn)性結(jié)節(jié)或斑塊，分布于面頰、眼瞼、耳周、頸部及胸部，這些臨床表現(xiàn)與Sato等報(bào)道的經(jīng)典表現(xiàn)一致[2]。但是，Tokura等[4]于2014年將IgG4相關(guān)性皮膚病分為兩大類，一類是由于IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)所致，如皮膚漿細(xì)胞病、假性淋巴瘤及淋巴血管樣增生伴嗜酸粒細(xì)胞增多、米枯力茲病；另一類是IgG4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)所致，如銀屑病樣皮疹、非特異性斑丘疹和紅斑、高免疫球蛋白血癥性紫癜和蕁麻疹樣血管炎、缺血性肢端。這些病變多數(shù)為描述性診斷，與本組的臨床表現(xiàn)不完全類似，因此，需要更多的研究和隨診來(lái)確立IgG4相關(guān)性皮膚病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

IgG4-RD的組織病理表現(xiàn)被分為兩種組織學(xué)類型：結(jié)節(jié)性皮炎型和皮下結(jié)節(jié)型。細(xì)胞浸潤(rùn)的位置不同，分別為真皮或皮下，但浸潤(rùn)的細(xì)胞類型相似，都有豐富的漿細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞，其中漿細(xì)胞以IgG4+漿細(xì)胞為主，有研究發(fā)現(xiàn)IgG4+漿細(xì)胞計(jì)數(shù)為49～396個(gè)/高倍視野(平均值±SD，172±129)，IgG4+/IgG+細(xì)胞比為62%～92%[2]。

IgG4被普遍認(rèn)為是非致病的溫和性抗體，與 C1q和Fc受體的親和力低，不能通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，不能引起嚴(yán)重的免疫反應(yīng)；而且IgG4只能與抗原形成單價(jià)鍵，難以形成較大的免疫復(fù)合物，這些因素均降低了引發(fā)免疫損傷的可能性[7]。然而，研究發(fā)現(xiàn)在天皰瘡和大皰性類天皰瘡中，IgG4是其主要的抗體成分，沿表皮真皮連接處分布，與致病性密切相關(guān)[8]。在天皰瘡中，IgG4抗體可通過(guò)與橋粒中的靶抗原結(jié)合而引起表皮內(nèi)水皰，而不依賴補(bǔ)體和白細(xì)胞的激活[9]。從地方型落葉性天皰瘡患者體內(nèi)純化的IgG4抗體，已被證明對(duì)小鼠具有致病性[10]。同樣，大皰性類天皰瘡等表皮下皰病的IgG4在離體皮膚模型中，可誘導(dǎo)真表皮分離[11]。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者血清 IgG4水平隨激素的升高而波動(dòng)，與疾病嚴(yán)重程度不呈平行關(guān)系，也無(wú)明顯相關(guān)性，提示 IgG4并不直接參與疾病癥狀的發(fā)生，也不能作為預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)度的可靠指標(biāo)[12]。但是，本組病例1和病例2經(jīng)數(shù)月治療后，血清IgG4水平明顯下降。因此我們認(rèn)為，天皰瘡或大皰性類天皰瘡作為僅累及皮膚的自身免疫性疾病，IgG4在其發(fā)病中起重要作用，但I(xiàn)gG4-RD作為系統(tǒng)性疾病，研究IgG4的致病作用將會(huì)更加復(fù)雜，仍需進(jìn)一步的研究工作。

本組三個(gè)病例均顯示外周血嗜酸粒細(xì)胞和IgE升高，組織病理中出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞及血管周圍纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD患者體內(nèi)通常有高水平的T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10和TGF-β。Th2細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、IL-5和IL-13促進(jìn)活化的B細(xì)胞生成IgG4和IgE，促進(jìn)IgG向IgE的類別轉(zhuǎn)換，同時(shí)促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和分化[4]。實(shí)際上，40%的IgG4-RD患者的血清學(xué)檢查顯示高水平的IgE和嗜酸粒細(xì)胞[2]。另外Th2和Tr1細(xì)胞分泌的IL-10，以及Th3細(xì)胞分泌的TGF-β，能促進(jìn)活化的B細(xì)胞合成IgG4，參與受累器官中IgG4+漿細(xì)胞的浸潤(rùn)[13]。同時(shí)TGF-β已被廣泛認(rèn)為能夠誘導(dǎo)纖維化，可能是引起IgG4-RD組織纖維化改變的重要原因[3]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，單器官受累的IgG4-RD患者血清IgG4水平可能在正常范圍內(nèi)，推測(cè)高水平的IgG4可能只是系統(tǒng)性IgG4-RD的標(biāo)志物[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)，僅僅出現(xiàn)IgG4+漿細(xì)胞和/或血清中IgG4水平升高，可發(fā)生在其他非IgG4相關(guān)性疾病中，包括一些不同類型的皮炎[14]。因此，鑒別診斷在IgG4-RD的診斷中起重要作用，IgG4-RD皮膚受累的主要鑒別診斷包括淋巴組織增生性疾病(如皮膚假性淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤，漿細(xì)胞型多中心Castleman病及Rosai-Dorfman病)，慢性纖維性血管炎(如面部肉芽腫和持久性隆起性紅斑)等。

假性淋巴瘤在臨床和組織病理上均與IgG4相關(guān)性皮膚病相似。假性淋巴瘤皮疹同樣好發(fā)于面部、前胸或上肢，表現(xiàn)為單個(gè)、群集或多發(fā)的紅棕色或紫紅色斑塊或結(jié)節(jié)；組織學(xué)示真皮內(nèi)淋巴細(xì)胞結(jié)節(jié)狀或彌漫性浸潤(rùn)，伴有不同程度的組織細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)。然而，假性淋巴瘤常常出現(xiàn)“頭重腳輕”的浸潤(rùn)模式，并可有含混合淋巴細(xì)胞的淋巴濾泡的形成，少見(jiàn)IgG4+漿細(xì)胞，可與IgG4相關(guān)性皮膚病鑒別。

多中心Castleman病是一種罕見(jiàn)的淋巴增殖性疾病，有報(bào)道漿細(xì)胞型多中心Castleman病患者血清中有高水平IgG4，甚至滿足IgG4-RD的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。不過(guò)漿細(xì)胞型多中心Castleman病是一種高IL-6綜合征，同時(shí)伴有貧血、低白蛋白血癥、多克隆γ-球蛋白血癥、血沉和CRP升高。高IL-6綜合征僅憑血清學(xué)、臨床表現(xiàn)及組織病理有時(shí)難與IgG4-RD鑒別，需要結(jié)合其他輔助檢查，特別是實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮。

面部肉芽腫和持久性隆起性紅斑在組織病理上同樣出現(xiàn)席紋狀纖維化，漿細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組織化學(xué)染色雖然顯示IgG4+漿細(xì)胞，但不符合IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。學(xué)者們基本認(rèn)為這兩種疾病不屬于IgG4-RD，兩者的合并疾病和預(yù)后均與IgG4-RD有明顯差異[16]。

Rosai-Dorfman病，又稱伴巨大淋巴結(jié)病的竇組織細(xì)胞增生癥，以淋巴結(jié)內(nèi)竇組織細(xì)胞浸潤(rùn)為主要的病理特點(diǎn)。皮膚Rosai-Dorfman病是一種特殊類型，通常表現(xiàn)為良性病程，部分皮損可自發(fā)消退。臨床表現(xiàn)多種多樣，表現(xiàn)為紅色或黃瘤樣丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊。組織病理表現(xiàn)為真皮和淺層皮下組織組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，可以出現(xiàn)纖維組織增生。炎癥細(xì)胞位于組織細(xì)胞漿內(nèi)，稱為伸入運(yùn)動(dòng)，是本病特征性的病理表現(xiàn)。盡管皮膚Rosai-Dorfman組織病理具有IgG4+漿細(xì)胞和真皮纖維化的特點(diǎn)，但仍不符合IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]。

IgG4-RD是新近認(rèn)識(shí)的一類系統(tǒng)性疾病，尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。目前，最有效的治療方案多為系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但在糖皮質(zhì)激素停用或者減量后可能復(fù)發(fā)，需要定期監(jiān)測(cè)[18]。文獻(xiàn)報(bào)道的非激素治療方案主要包括沙利度胺，雷公藤多苷片，以及生物制劑，如利妥昔單抗和英夫利昔單抗。同時(shí)，患者需要長(zhǎng)期密切隨診，及時(shí)發(fā)現(xiàn)其他器官的受累。