湯敏譽(yù)　陳育杭　周航　盧澤潮　張亞雷

【中圖分類號(hào)】R735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2019）01-0242-03

中國(guó)是肝癌的高發(fā)病率地區(qū)，中國(guó)肝癌的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)都處于較高水平[1]。在原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）中，肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的90%以上，是最常見的一種病理類型[2]。對(duì)于成年男性，肝癌是全球第5大最常見的癌癥，而且是世界上癌癥死亡的第2大原因；對(duì)于成年女性，肝癌是第7大最常見的癌癥，而且是癌癥死亡的第6大原因[2]。肝癌患者的預(yù)后非常差，癌癥預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低肝癌死亡率的主要手段。

在發(fā)展中國(guó)家，乙肝病毒（hepatitis B virus， HBV）感染約占全部肝癌的60%，丙肝病毒（hepatitis C virus， HCV）感染率為33%[3]。并且任何原因引起的慢性肝病（慢性肝炎或肝硬化）患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。在美國(guó)和其他幾個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)的西方國(guó)家，與酒精有關(guān)的肝硬化和可能與肥胖有關(guān)的非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）被認(rèn)為是肝癌的主要原因[2]。

許多研究表明，服用多種維生素可能會(huì)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。并考慮到維生素在肝癌發(fā)生的化學(xué)預(yù)防和延緩肝癌進(jìn)展過程的重要性，在疾病早期保證足夠的維生素?cái)z入量是很重要的[4]。富含微量營(yíng)養(yǎng)素的飲食可以減少肝癌的發(fā)生和降低肝癌的死亡率。但是我國(guó)很少有人（少于17.5%）服用維生素補(bǔ)充劑，中國(guó)的食品供應(yīng)也沒有維生素和礦物質(zhì)的強(qiáng)化[5]。通過對(duì)文獻(xiàn)的回顧，本文對(duì)維生素在肝癌中的作用作一綜述。

1 維生素與癌癥相關(guān)性的流行病學(xué)證據(jù)

流行病學(xué)研究表明，HCC的發(fā)生與維生素A的攝入量成反比，提示維生素A可能對(duì)HCC具有化學(xué)預(yù)防的作用[4， 6， 7]。與此同時(shí)維生素B6缺乏癥也已被證實(shí)是HCC發(fā)展的重要原因[8]。血清維生素D濃度的降低與增加肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，因此低水平的維生素D是癌癥發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[9， 10]。補(bǔ)充維生素D可能是一種肝癌防治策略。流行病學(xué)研究表明從飲食或補(bǔ)充劑中攝取維生素E可以降低患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[5]。這些流行病學(xué)研究提示服用多種維生素可能會(huì)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

2 維生素在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

2.1 維生素A在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

維生素A具有潛在的抗癌作用，其機(jī)制如下：（1）氧化損傷已被證明在HCC的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，維生素A具有抗氧化活性[4， 11-13]，有對(duì)抗自由基的強(qiáng)大能力，能穩(wěn)定細(xì)胞膜免受自由基攻擊[12]；保護(hù)細(xì)胞不受DNA變化和凋亡的影響[11， 12]；對(duì)抗活性氧物種的損傷；并且阻止活性氧激活肝星狀細(xì)胞，防止肝纖維化和肝病進(jìn)展[13]。（2）維生素A在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用。維生素A的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致突變肝細(xì)胞的形成，形成肝癌細(xì)胞的祖細(xì)胞[4， 14]。（3）增強(qiáng)免疫應(yīng)答：維生素A的代謝中間產(chǎn)物維甲酸可誘導(dǎo)人肝癌組織中MHC類Ⅰ類配體MICA/B的表達(dá)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞免疫應(yīng)答[6]。（4）抗炎：有文獻(xiàn)表明炎癥的全身水平與微量營(yíng)養(yǎng)素狀態(tài)呈反比關(guān)系，而局部炎癥被認(rèn)為在肝癌的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[15]。

有研究表明適度飲食攝入的維生素A（低于2300?g RE /天）可以有利于在該人群中PLC的預(yù)防[11]。但在動(dòng)物模型中提示補(bǔ)充抗氧化劑會(huì)增加癌癥發(fā)生和腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此適量的抗氧化劑攝入是可取的，而大量攝入抗氧化劑是不安全的。

2.2 維生素B在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

B族維生素，包括維生素B1（硫胺素），維生素B2（核黃素），維生素B6（吡哆素），維生素B12（鈷胺素）和葉酸，參與許多重要的生理功能。Lin等的實(shí)驗(yàn)指出隨著HCC由低階段向高階段發(fā)展，維生素B2、B6水平降低。維生素B2缺乏影響上皮完整性、前列腺素生物合成率，這兩者均和癌變相關(guān)。維生素B6是參與谷胱甘肽（glutathione，GSH）代謝的酶的輔助因子，維生素B6缺乏進(jìn)一步下調(diào)GSH合成，損害抗氧化防御，這可能進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的有害發(fā)展[17]。同時(shí)維生素B6和維生素B2也通過清除自由基表現(xiàn)出抗氧化活性[17]。Cheng等實(shí)驗(yàn)提出大劑量補(bǔ)充維生素B6可能直接降低血漿同型半胱氨酸，這將進(jìn)一步增加維生素B6的抗氧化能力[8]。Butler等報(bào)告提出缺乏維生素B6可能影響正常的一碳代謝，從而可能通過DNA合成、修復(fù)和甲基化增加肝細(xì)胞癌變的幾率[18]。

2.3 維生素C在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

維生素C是一種主要的抗氧化維生素，可以有效地抑制自由基的產(chǎn)生，阻止氧化損傷[19-21] 。同時(shí)維生素C具有抗炎作用，抑制腫瘤增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移[19， 21]。另一方面，維生素C可以誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡：高劑量的維生素C可以起到促氧化劑的作用[21]，Chen等人報(bào)告高劑量維生素C能夠加速產(chǎn)生額外的活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起HCC細(xì)胞DNA損傷和ATP耗竭，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[22]；Lv H等[23]實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素C通過鈉離子依賴的維生素C轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-dependent vitamin C transporter， SVCT）優(yōu)先殺害肝癌干細(xì)胞（cancer stem cells， CSCs）。維生素C通過SVCT-2在CSCs中生成大量ROS，隨后引起DNA損傷和ATP耗竭，導(dǎo)致HCC G2/M期細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)半胱天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）依賴性凋亡；Sajadian S O等實(shí)驗(yàn)表明維生素C可以通過增強(qiáng)DNA甲基化抑制劑——5-氮雜胞苷（5-Azacytidine ，5-AZA）誘導(dǎo)活性去甲基化使HCC細(xì)胞周期阻滯，誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡[24]。

2.4 維生素D在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

維生素D在許多癌細(xì)胞系統(tǒng)中被證明具有抗腫瘤作用，包括抗增殖、促凋亡、抗血管生成和抗侵襲性[10， 25]，因此具有潛在的抗癌作用，其機(jī)制如下：（1）慢性炎癥和纖維化是肝細(xì)胞癌的標(biāo)志。維生素D通過抑制肝星狀細(xì)胞 （hepatic stellate cell，HSC）膠原蛋白的產(chǎn)生，具有抗肝纖維化作用[25]。同時(shí)維生素D的活性代謝物1α，25（OH）2D3可以控制過度的炎癥反應(yīng)。（2）TGF-β（Transforming growth factor-beta）信號(hào)被認(rèn)為是致癌的關(guān)鍵，可營(yíng)造一個(gè)有利的微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，接受維生素D治療后TGF-β明顯下降[26]。（3）1α，25（OH）2D3通過抑制血管形成，防止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介導(dǎo)的肝細(xì)胞癌變[26]。此外，維生素D增強(qiáng)了許多化療藥物的抗腫瘤作用。

2.5 維生素E在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

維生素E具有抗癌作用，其機(jī)制如下：（1）維生素E可以在體外誘導(dǎo)各種細(xì)胞類型的細(xì)胞凋亡，并在體內(nèi)抑制腫瘤的發(fā)生[27]。（2）維生素E具有抗氧化作用，可以保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，防止脂質(zhì)過氧化和含氧自由基的損害[28]。（3）維生素E可以防止DNA損傷，增強(qiáng)DNA修復(fù)[28]。但是一項(xiàng)Meta分析指出高劑量的維生素E可能通過拮抗維生素K功能，增加所有原因的死亡率[29]。

2.6 維生素K在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的可能機(jī)制

腫瘤組織中明顯異常的一種成分是維生素K的含量，與正常肝臟相比，HCC中維生素K的含量急劇下降[30]。維生素K已被證明在包括HCC在內(nèi)的幾種癌癥中發(fā)揮腫瘤抑制作用，并被報(bào)道在肝癌治療中具有有益作用。維生素K可以抑制肝癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)和侵襲并誘導(dǎo)凋亡，其機(jī)制如下：（1）維生素K通過Caspase信號(hào)通路誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡，抑制HCC生長(zhǎng)[31]。（2）維生素K2通過活化激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，激活下游轉(zhuǎn)錄因子，激活與生長(zhǎng)抑制相關(guān)的增強(qiáng)子，從而抑制HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲[27]。（3）肝癌衍生生長(zhǎng)因子（Hepatoma-derived growth factor ，HDGF）參與到肝癌細(xì)胞的增殖中，而維生素K2對(duì)HDGF基因表達(dá)有明顯抑制作用，能明顯抑制HDGF蛋白和mRNA的表達(dá)[32]。雖然各種研究報(bào)告了維生素K的抗肝癌作用，但目前單獨(dú)使用維生素K時(shí)似乎沒有顯示出顯著的抗腫瘤作用[33]?？朔@種情況的一種方法是與維生素K和其他具有抗癌特性的試劑，如與索拉非尼聯(lián)合使用提高索拉非尼的抗腫瘤作用[34， 35]。

3 結(jié)論：

3.1 多種維生素缺乏可能促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 多種維生素在肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中具有一定抑制作用。

3.3 適當(dāng)補(bǔ)充多種維生素有助于預(yù)防肝癌的發(fā)病及降低肝癌的死亡率

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