陳秋野， 周 蘭， 馬燕云， 唐 紅*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032；2.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海200090）

橋本甲狀腺炎又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，近年來發(fā)病率逐年增高，以女性居多，其發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素有關(guān)［1］，近年來眾多學(xué)者認為，Th1／Th2 細胞偏移，即平衡趨向Th1，是橋本甲狀腺炎發(fā)病原因之一，并且與甲狀腺自身抗體升高有著某種聯(lián)系［2］。該疾病起病隱匿，早期僅表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性對稱性腫大，大多數(shù)患者甲狀腺功能正常，有甲亢者不足5%，最終隨著甲狀腺組織破壞而功能減退［1］；部分甲狀腺功能正常的患者，仍會有甲狀腺結(jié)節(jié)、怕冷、乏力、水腫、記憶力減退、月經(jīng)不調(diào)等癥狀［3］，并且合并甲狀腺癌，尤其是乳頭狀甲狀腺癌的比例遠高于其他類型，與甲狀腺癌可能存在一定相關(guān)性［4］；在妊娠期可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結(jié)局，甚至對胎兒的智力發(fā)育存在影響［5］。

目前，橋本甲狀腺炎診斷的金標準主要依靠病理診斷，臨床上常以特異性抗體（TPOAb、TGAb）及B 超特征性表現(xiàn)為診斷依據(jù)［6］，而且尚無針對性病因治療，限制高碘飲食常作為基礎(chǔ)，對于甲狀腺功能正常者大多不需治療，而減退者用甲狀腺素替代治療，亢進者用小劑量抗甲狀腺藥物短程治療，禁用I131及手術(shù)。近年來大量研究顯示，補硒有助于降低自身免疫性甲狀腺炎血清甲狀腺過氧化物酶抗體水平［7］。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)師在多年臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎以脾氣不足為本，兼有痰火互結(jié)，因而創(chuàng)立健脾消癭湯。本研究將觀察該方對脾氣虧虛型橋本甲狀腺炎患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院2017 年1 月至2018 年3 月收治的橋本甲狀腺炎者80 例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組40 例。觀察組男性5 例，女性35 例，男女比1 ∶7；對照組男性4 例，女性36 例，男女比1 ∶9。觀察組年齡26 ～65 歲，平均年齡39.27 歲；對照組年齡24 ～66 歲，平均年齡38.65 歲。觀察組病程最短1 個月，最長240 個月；對照組病程最短2 個月，最長180 個月。2 組上述指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī) 參考2008 年版《中國甲狀腺疾病診治指南》。 （1）甲狀腺彌漫性腫大，特別是伴有峽部腫大；（2）TPOAb／TGAb 陽性；（3）細針穿刺抽吸細胞學(xué)檢查（FNAC） 發(fā)現(xiàn)彌漫性淋巴細胞浸潤。診斷條件為（1） ＋（2），或者（3）［8］。

1.2.2 甲狀腺腫大分度 參考人民衛(wèi)生出版社第7 版《診斷學(xué)》，共分為3 度：Ⅰ度為看不出腫大，但是可觸及者；Ⅱ度為看出腫大并能觸及，在胸鎖乳突肌內(nèi)；Ⅲ度為腫大程度超出胸鎖乳突肌的外緣［9］。

1.2.3 中醫(yī)（脾氣虧虛證） 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］。主癥倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆；次癥甲狀腺腫大，頸部不適，脫發(fā)，嗜睡，畏寒怕冷，便秘／大便溏薄，舌質(zhì)舌淡／胖，舌苔薄膩或薄白或滑，脈細而無力／沉／弦細。

證型確定條件為主癥必備，加2 項及2 項以上次癥，舌脈相符。

1.3 納入、排除、剔除標準

1.3.1 納入標準 （1） 符合橋本甲狀腺炎中醫(yī)（脾氣虧虛證）、西醫(yī)診斷標準； （2） 年齡18 ～70歲，男女不限；（3） 自愿受試，簽署知情同意書，保證能按時服藥，配合隨訪。

1.3.2 排除標準 （1） 不符合“1.3.1” 項下納入標準；（2） 妊娠或哺乳期婦女； （3） 已被納入其他臨床藥物研究； （4） 甲狀腺腫大程度嚴重，鄰近組織、器官受壓迫； （5） 甲狀腺癌確診或甲狀腺癌術(shù)后； （6） 橋本處于甲亢狀態(tài)者； （7） 伴發(fā)嚴重疾?。癫　?/p>

1.3.3 剔除標準 （1） 已入組病例符合“1.3.2” 排除標準，或不符合“1.2” 項下診斷標準或“1.3.1” 項下納入標準； （2） 不按要求服藥； （3） 臨床試驗期間出現(xiàn)了嚴重的疾病或并發(fā)癥，無法繼續(xù)進行研究。

1.4 給藥 觀察組給予健脾消癭湯（生芪15 g、炒白術(shù)15 g、黨參12 g、云茯苓12 g、莪術(shù)9 g、白芥子9 g、牛蒡子15 g、夏枯草12 g、蛇舌草15 g、地錦草15 g、制香附9 g、仙靈脾9 g、靈芝15 g、甘草6 g），中藥飲片由上?？禈蛑兴庯嬈咎峁┎⒓逯疲? 劑煎煮為2 包， 每包含藥量200 mL，每天1 劑，早晚各1 包，餐后溫服；對照組給予硒酵母［劑量0.143 g（相當于硒100 μg），蕪湖華信生物藥業(yè)有限公司， 國藥準字H20052532］，每天2 次，每次2 粒，早晚餐后服用］，2 組均用藥12 周?；颊呔鶉谶m碘飲食，避免勞累過度，保持情緒穩(wěn)定；對于甲狀腺機能減退者，入組前給予優(yōu)甲樂補充治療以維持甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，并穩(wěn)定在2 個月以上。

1.5 療效評價［10］顯效，中醫(yī)療效符合顯效標準，理化指標改善程度≥30%，或者指標恢復(fù)正常；有效，中醫(yī)療效符合有效標準，理化指標改善程度≥10%，但＜30%；無效，中醫(yī)療效符合無效標準，理化指標改善程度＜10%，或指標升高。

1.6 指標檢測 （1） 甲狀腺抗體，包括TGAb、TPOAb，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測（AIA360 型化學(xué)發(fā)光儀）； （2） 免疫因子，包括IL-4、IFN-γ、IL-4／IFN-γ，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測（Tecan 酶標儀）；（3） 甲狀腺彈性，采用剪切波彈性成像技術(shù)檢測 （SuperSonic Imagine AixPlorer 型超聲儀，L4-15 線陣探頭，探頭頻率4～15 MHz），囑受試者仰臥位，頸部暴露，常規(guī)檢查甲狀腺兩側(cè)葉及甲狀腺峽部大小、形態(tài)，有無結(jié)節(jié)，甲狀腺組織回聲、血流情況，再囑受試者屏氣，啟用剪切波彈性成像模式，選擇合適區(qū)域測量該部分甲狀腺組織的楊氏模量值［11］；（4） 主要臨床癥狀體征評分，即中醫(yī)證候積分量表。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理，秩和檢驗用于等級資料、率資料、構(gòu)成比，以及不符從正態(tài)分布、方差齊性的計量資料；t 檢驗用于符從正態(tài)性、方差齊性的計量資料。統(tǒng)計描述上，符合正態(tài)分布的計量資料用（） 描述，否則用中位數(shù)（四分位間距），即 ［M （QR） ］ 描述。P＜0.05 則表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺抗體 表1 顯示， 治療后觀察組TGAb、TPOAb 水平顯著降低（P＜0.05），而對照組無顯著變化（P＞0.05）。與對照組比較，觀察組TGAb、TPOAb 水平顯著降低（P＜0.05）。

表1 2 組甲狀腺抗體比較［M（QR），n＝40］Tab.1 Comparison of thyroid antibodies between the two groups［M（QR），n＝40］

2.2 免疫因子 表2 顯示，治療后2 組IL-4 無顯著升高（P ＞0.05）；觀察組IFN-γ 水平顯著降低（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05）；觀察組IL-4／IFN-γ 顯著升高（P ＜0.05），而對照組無明顯變化（P ＞0.05）。與對照組比較，觀察組IFN-γ 顯著降低（P＜0.05），IL-4／IFN-γ 顯著升高（P＜0.05）。

表2 2 組免疫因子比較［M（QR），n＝40］Tab.2 Comparison of immune factors between the two groups［M（QR），n＝40］

2.3 楊氏模量值 表3 顯示，治療后觀察組楊氏模量值顯著降低（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05）；觀察組楊氏模量值顯著低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組楊氏模量值比較［M（QR），n＝40］Tab.3 Comparison of Young’ s modulus values between the two groups［M（QR），n＝40］

2.4 中醫(yī)證候評分 表4 顯示，治療后2 組中醫(yī)證候評分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組中醫(yī)證候評分比較，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groupsn＝40）

表4 2 組中醫(yī)證候評分比較，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groupsn＝40）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 治療前中醫(yī)證候評分治療后觀察組 19.85±0.781 9.000±0.531*＃對照組 19.45±0.721 13.83±0.599*

2.5 臨床療效 表5 顯示，觀察組總有效率90%，顯著高于對照組的42.5% （P＜0.01）。

表5 2 組臨床療效比較（n＝40）Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n＝40）

3 討論

甲狀腺組織中存在多種相關(guān)抗體，而橋本甲狀腺炎的特征性抗體是TPOAb 和TGAb，其中后者與Tg 結(jié)合后可激活NK 細胞，攻擊甲狀腺細胞；兩者結(jié)合后，使得酶活性處于一直被抑制的狀態(tài)，影響甲狀腺激素合成，最終導(dǎo)致甲狀腺功能受影響，平龍玉等［12］發(fā)現(xiàn)，在其他甲狀腺疾病中也可檢測到這2 種抗體呈陽性，其中自身免疫性甲狀腺疾病檢出率明顯高于非自身免疫性甲狀腺疾病。Th 細胞又稱輔助淋巴細胞，能分泌多種細胞因子，主要分為Th1 型、Th2 型，前者主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β 等，參與細胞毒性和炎癥反應(yīng)；后者主要分泌IL-4、IL-6 等，起到輔助B 淋巴細胞的作用，參與機體體液免疫，總體而言，對于自身免疫性疾病，前者起誘發(fā)作用，后者則起到阻止作用。近年來大量學(xué)者認為，橋本甲狀腺炎發(fā)病與Th1／Th2平衡偏移密切相關(guān)，以偏向Th1 為主，可引起甲狀腺濾泡細胞的炎癥反應(yīng)，從而破壞甲狀腺組織，促進疾病發(fā)生發(fā)展，而Th2 則對其進展能起保護作用［13］。

硒是一種重要的微量元素，具有抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的作用，還可清除自由基，使IFN-γ誘導(dǎo)的HLA-Ⅱ類抗原表達下調(diào)，從而起到延緩、抑制橋本甲狀腺炎發(fā)生的作用，其缺乏可導(dǎo)致CD8＋T 細胞比例降低，使得輔助性T 細胞作用加強，抗甲狀腺抗體分泌增加，進而加重甲狀腺組織破壞［14］。大量研究表明，硒可降低HT 相關(guān)抗體水平，臨床上也常將補硒作為輔助治療［15］，故本研究選擇硒酵母作為對照組藥物。

橋本甲狀腺炎屬中醫(yī)“癭病” 范疇，歷代醫(yī)家在病名、病因病機等方面均有深入探析，以行氣、化痰、活血為治療總則；現(xiàn)代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)論述，對其認識有了進一步更新，認為它為自身免疫性疾病，后天誘而發(fā)病，故創(chuàng)造性地提出了“伏邪致病” 的觀點［16］。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院唐紅主任醫(yī)師在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎患者脾氣虧虛者多見，即使甲狀腺功能正常，也常表現(xiàn)出乏力、少氣、納差等脾氣不足的癥狀，故認為本病以脾氣虧虛為本，氣滯、痰濕、瘀血貫穿其中。

健脾消癭湯是唐紅主任醫(yī)師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗總結(jié)出的經(jīng)驗方，對于脾氣虧虛型患者尤為適宜。該方以黃芪為君，臣以黨參、白術(shù)健脾益氣，佐以茯苓、甘草取四君之意；莪術(shù)化瘀散結(jié)，行氣破血，香附行氣開郁，兩者合用，氣行血順；靈芝補氣養(yǎng)血，使氣血條達；夏枯草清熱解毒，散結(jié)消腫；白芥子消痰散結(jié)；地錦草、蛇舌草清解郁熱；仙靈脾溫補腎陽，腎陽充沛，溫煦脾胃，全方共奏健脾益氣、清熱散結(jié)之功效。

本研究結(jié)果證實，健脾消癭湯可有效降低橋本甲狀腺炎2 個主要的相關(guān)抗體滴度——TPOAb、TGAb，同時可明顯改善患者臨床癥狀，療效均明顯優(yōu)于對照組，其機制可能是糾正機體失衡免疫調(diào)控，減輕甲狀腺自身免疫炎癥反應(yīng)，從而改善患者甲狀腺彈性，達到阻止病情發(fā)展的目的。