季婷 成小亮 楊苗 楊小東

四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 華西醫(yī)院罕見病中心，成都610041

黃甲綜合征(yellow nail syndrome，YNS)是一種罕見病，1927年被Heller首次報(bào)道，1964年Samman與White報(bào)道13例YNS患者并描述了黃甲與淋巴水腫表現(xiàn)，在1966年Emerson將呼吸系統(tǒng)疾病(主要為胸腔積液)加入其中，提出了現(xiàn)在典型的黃甲、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)與淋巴水腫三聯(lián)征[1-2]。目前國(guó)內(nèi)外共報(bào)道YNS不到400例，發(fā)病率極低，我國(guó)目前報(bào)道病例17例，現(xiàn)就四川大學(xué)華西醫(yī)院收住2例YNS患者診療經(jīng)過進(jìn)行報(bào)告，以提高臨床醫(yī)師對(duì)YNS的認(rèn)識(shí)，防止漏診和誤診。

1 病例資料

例1，女，34歲，因咳嗽、咳痰，指、趾甲變黃、雙下肢水腫1年于2018年3月29日就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院?；颊?年前出現(xiàn)咳嗽、咳白色泡沫痰，雙手指、腳趾甲變黃、增厚、無(wú)光澤，雙下肢水腫，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予止咳化痰等對(duì)癥處理后咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，其他癥狀未見明顯緩解。入院前3個(gè)月患者再次出現(xiàn)咳嗽，咳黃色黏痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT提示支氣管擴(kuò)張合并感染，痰培養(yǎng)示金黃色葡萄球菌，給予抗感染、祛痰、利尿等對(duì)癥處理后上述癥狀略有緩解。既往鼻竇炎病史10年。

查體：體溫36.5℃，脈搏96次/min，呼吸22次/min，血 壓131/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，意識(shí)清楚，慢性病容，雙手指指甲為黃色，指甲增厚，無(wú)光澤(圖1)，雙腳趾趾甲表面無(wú)光澤，為黃綠色，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)可觸及腫大，雙下肺可聞及濕啰音，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：血常規(guī)、生化、凝血、尿常規(guī)、便常規(guī)、真菌G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti neutrophil cytaplasmic antibodies，ANCA)未見明顯異常，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)1∶100顆粒型，胸部CT提示：右肺下葉內(nèi)、后基底段支氣管輕度擴(kuò)張，局部可見痰栓，右肺下葉內(nèi)、后基底段散在實(shí)變影、小結(jié)節(jié)影，右側(cè)胸膜局部增厚、粘連(圖2)。行右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)穿刺報(bào)告示：淋巴組織增生，免疫組織化學(xué)示：淋巴細(xì)胞CD20(+，部分)，CD3(+，部分)，CD5(+，部分)，CD30(+，個(gè)別)，免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)(-)，CD21示濾泡PDC網(wǎng)存在，Ki-67(+，3%～5%)，原位雜交EBER1/2(-)，病理診斷考慮為反應(yīng)性增生。行指甲活檢病理提示：甲母質(zhì)表面角化過度，角質(zhì)層顯著增厚。

圖1 病例1指甲病變 A：患者左手，大拇指為活檢傷口包扎；B：患者右手

綜合患者有咳嗽、咳痰、黃甲、雙下肢淋巴水腫等表現(xiàn)及輔助檢查，診斷為“黃甲綜合征”，給予哌拉西林他唑巴坦抗細(xì)菌，氟康唑抗真菌，呋塞米利尿、氨溴索化痰、補(bǔ)充維生素E等對(duì)癥處理，患者一般情況明顯好轉(zhuǎn)后出院，隨訪1年，現(xiàn)病情穩(wěn)定。

例2，男，70歲，因雙下肢水腫20年，咳嗽、胸悶、乏力2年于2014年4月30日就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院?；颊?0年前出現(xiàn)雙下肢水腫，膝蓋以下水腫明顯，無(wú)明顯疼痛、麻木癥狀，未行正規(guī)治療。2年前患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸悶、呼吸困難伴全身乏力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血生化示白蛋白22.5 g/L，胸部CT提示右側(cè)大量胸腔積液，右肺組織部分不張，右肺下葉支氣管擴(kuò)張伴雙肺感染，行胸腔穿刺術(shù)后胸水化驗(yàn)提示為滲出液，痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌；T-SPOT(+)，考慮結(jié)核性胸膜炎，給與抗感染，異煙肼+利福噴汀+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HL2ZE)抗結(jié)核等治療3個(gè)月，患者上述癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。既往肺結(jié)核病史50余年。

圖2 病例1患者入院胸部CT A：肺窗顯示右肺下葉內(nèi)、后基底段支氣管擴(kuò)張并有痰栓；B：縱隔窗顯示右肺下葉內(nèi)、后基底段支氣管擴(kuò)張并有痰栓；C：肺窗顯示右肺下葉內(nèi)、后基底段散在實(shí)變、小結(jié)節(jié)影；D：縱隔窗顯示右肺下葉內(nèi)、后基底段散在實(shí)變、小結(jié)節(jié)影

查體：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓：134/71 mm Hg，意識(shí)清楚，慢性病容，雙肺呼吸音減弱，右下肺叩診濁音，右下肺呼吸音消失，未聞及干濕性啰音，雙下肢輕度水腫，余查體未見明顯異常。

輔助檢查：血常規(guī)、血沉、凝血、輸血前全套等未見明顯異常，白蛋白25 g/L，復(fù)查胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為多，右肺下葉部分受壓不張，心包少量積液(圖3)。心電圖示：竇性心律，室性期前收縮。行胸腔鏡活檢病理示：右側(cè)胸腔壁層胸膜，纖維組織增生伴大量淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，考慮到患者已行抗結(jié)核治療3個(gè)月癥狀未見明顯緩解，且患者肝功能出現(xiàn)異常，遂調(diào)整抗結(jié)核方案為：丙硫異煙肼+帕司煙肼+氧氟沙星+卡那霉素(1321ThDOK)二線抗結(jié)核治療半個(gè)月，患者上述癥狀未見明顯緩解。經(jīng)全科討論后考慮患者耐藥結(jié)核可能性小，遂停用二線抗結(jié)核藥物，繼續(xù)HL2ZE抗結(jié)核，多次行胸腔穿刺提示滲出液。遂行全身淋巴管核素顯像示：雙下肢引流阻塞。綜合患者上述癥狀及診斷治療過程，考慮診斷為“黃甲綜合征”，停用抗結(jié)核藥物。給予以抗感染、利尿、補(bǔ)充白蛋白等對(duì)癥治療后患者病情好轉(zhuǎn)出院。出院后患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸腔穿刺引流胸腔積液2次。由于患者家庭經(jīng)濟(jì)情況后期未在門診隨訪。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“黃甲綜合征”為檢索詞在萬(wàn)方、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中文文獻(xiàn)，以“yellow nail syndrome”為檢索詞，在Pub Med檢索外文文獻(xiàn)。共檢索到華人患者19例，排除2例重復(fù)報(bào)道，共17例，其中男12例，女5例，年齡15～89歲，中位年齡64歲，平均年齡51歲(表1)。12例(71%)患者有典型的YNS三聯(lián)征表現(xiàn)。15例(88%)患者有不同程度的指甲變黃、增厚等表現(xiàn)。14例(82%)患者有呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，胸悶等，其中10例(59%)患者有胸腔積液，1例為乳糜胸，3例(18%)伴有支氣管擴(kuò)張。14例(82%)患者有淋巴水腫，其中1例為陰囊水腫，8例為雙下肢水腫。4例(24%)有心包積液。4例(24%)患者既往有鼻竇炎病史(表2)。其中有1例為家系報(bào)道，患者4代18人中有7例與先證者癥狀相似。有6例患者被誤診為“結(jié)核”，經(jīng)抗結(jié)核治療后效果不佳最終診斷為YNS。17例患者中有合并有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例，甲狀腺功能減退癥1例，白癜風(fēng)1例，高血壓3例，糖尿病1例。

3 討論

到目前為止YNS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，Samman和Wllite提出YNS的發(fā)病機(jī)制可能與淋巴管發(fā)育障礙或其他原因引起阻塞有關(guān)，導(dǎo)致體液循環(huán)障礙，甲板增厚和淋巴淤積，從而使指甲變黃，淋巴淤積在皮下結(jié)締組織形成水腫和胸水[1]。Bull等[19]在1996年通過對(duì)17例YNS患者進(jìn)行淋巴管造影后提出YNS患者淋巴功能不全不是淋巴管解剖結(jié)構(gòu)上的異常，而是功能性異常。D′Alessandro等[20]認(rèn)為淋巴管異常不能解釋YNS的所有癥狀，提出合并低蛋白血癥的YNS患者40%的白蛋白通過胃腸道排出，推斷蛋白丟失性腸病和毛細(xì)血管滲透增加與淋巴水腫有關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為微血管病導(dǎo)致蛋白異常滲出是導(dǎo)致YNS的主要原因[21]?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)外少量文獻(xiàn)為YNS家系報(bào)道，本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中也有1例患者有家族史，4代18人中有7例與先證者癥狀相似，考慮YNS的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳有關(guān)。

圖3 病例2患者入院CT A：肺窗顯示雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為多，左肺上葉散在小結(jié)節(jié)；B：縱隔窗顯示雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為多；C：肺窗顯示雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為多，部分肺不張；D：縱隔窗顯示雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為多，部分肺不張

表1 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道黃甲綜合征患者臨床資料

表2 17例YNS患者臨床特點(diǎn)統(tǒng)計(jì)

3.1 臨床表現(xiàn)

3.1.1 指甲異常 “黃甲”是YNS的特異性表現(xiàn)，還包括指甲呈黃綠、黃灰或暗黃色，生長(zhǎng)緩慢，甲層變厚，甲板過度彎曲，表面光滑，出現(xiàn)橫嵴、橫溝，嚴(yán)重情況下甚至出現(xiàn)甲剝離現(xiàn)象[22]。黃甲通常為首發(fā)癥狀，不與呼吸系統(tǒng)和淋巴水腫同時(shí)出現(xiàn)，也有患者在病程中未出現(xiàn)過指甲異常，如本組介紹的例2患者在20多年病程中未出現(xiàn)指甲異常。

3.1.2 呼吸系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng)受累是多數(shù)患者就診的首要原因，最初表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短，隨著病情的發(fā)展后期出現(xiàn)胸腔積液且進(jìn)行性增加，部分患者伴有支氣管擴(kuò)張。2014年Valdés等[23]的研究中回顧分析了150例YNS患者，其中95例(68.3%)為雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)胸腔積液20例(13.3%)，左側(cè)17例(11.3%)，其中多數(shù)為滲出液；從外觀看，75%為透亮漿液性胸腔積液，22%為乳糜性胸腔積液，3.5%為膿性胸腔積液[23-24]。本研究報(bào)道的病例2以雙側(cè)難治性胸腔積液多次入院治療，且胸腔積液進(jìn)行性增加，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。支氣管擴(kuò)張也是YNS肺部受累常見表現(xiàn)，出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，病原學(xué)檢查多提示為銅綠假單胞菌；影像學(xué)提示YNS的支氣管擴(kuò)張多見于雙下肺，痰栓多見，以囊狀支氣管擴(kuò)張的極為罕見[25]。還有部分患者出現(xiàn)慢性支氣管炎、胸膜粘連、肺炎等，也是呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)。

3.1.3 淋巴水腫 本文文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中不同程度的淋巴水腫占82%，有研究中表明有29%～80%的YNS患者有淋巴水腫，其中約1/3以此為首發(fā)癥狀[19]。淋巴水腫以雙下肢非凹陷性水腫為主，也可出現(xiàn)在上肢、面部、陰囊等部位，罕有球結(jié)膜水腫的報(bào)道，較為嚴(yán)重的全身淋巴水腫少見[26]。本研究中2例患者都出現(xiàn)了雙下肢水腫，且例2以雙下肢水腫為首發(fā)癥狀。行淋巴管顯像多提示淋巴回流障礙或回流阻塞。

3.1.4 其他表現(xiàn) YNS患者中部分合并有鼻竇炎，在1994年Varney等[27]研究的17例YNS患者中有14例合并鼻竇炎，發(fā)病率高達(dá)82%，提出將鼻竇炎補(bǔ)充為YNS的一部分。本研究報(bào)道的例1有鼻竇炎病史10年，且出現(xiàn)早于淋巴水腫與黃甲，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中約25%的患者合并有鼻竇炎。YNS患者還合并其他漿膜腔積液，如心包積液，存在胸腔積液的部分患者合并心包積液，也有文獻(xiàn)報(bào)道YNS患者無(wú)胸腔積液而出現(xiàn)心包積液[28-29]。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中即有1例無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀而出現(xiàn)心包積液，但相關(guān)報(bào)道例數(shù)較少。YNS還與許多疾病相關(guān)，如自身免疫性疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、雷諾病)，惡性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、支氣管肺癌、乳腺癌等)，內(nèi)分泌疾病(糖尿病、甲狀腺功能異常)，睡眠呼吸暫停綜合征等[27，30-31]。

3.2 診斷與鑒別診斷 YNS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)與輔助檢查。Emerson[2]提出黃甲、呼吸系統(tǒng)疾病、淋巴水腫三聯(lián)征后認(rèn)為出現(xiàn)三聯(lián)征即可診斷YNS。在相關(guān)文獻(xiàn)中報(bào)道，黃甲的發(fā)生率為85%～100%，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率39%～100%，淋巴水腫為29%～82%，同時(shí)具備三聯(lián)征的為27%～76%[30，32]。1972年Hiller等[33]的研究中認(rèn)為“黃甲”是必備條件?，F(xiàn)在學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)三聯(lián)征中的2個(gè)癥狀即可作出診斷。

YNS的指甲異常需與相關(guān)藥物引起的黃甲相鑒別，如D-青霉胺、硫普羅寧、布西拉明等；還需與各種真菌感染所致的甲癬、原發(fā)性指甲疾病進(jìn)行鑒別；部分老年人指甲也出現(xiàn)褐黃色，但上述患者多無(wú)淋巴水腫與肺部受累表現(xiàn)[34]。合并支氣管擴(kuò)張需與原發(fā)性支氣管擴(kuò)張及其他引起支氣管擴(kuò)張疾病相鑒別；淋巴水腫需與早發(fā)性淋巴水腫及繼發(fā)于腫瘤、感染等阻塞性淋巴水腫相鑒別。

3.3 治療及預(yù)后 由于YNS發(fā)病機(jī)制及病因不明，現(xiàn)治療尚無(wú)公認(rèn)方案，以對(duì)癥治療為主[35]。關(guān)于指甲異常方面，現(xiàn)有效的治療方法為口服維生素E 400 U，2次/d，或局部使用維生素E、鋅劑抹敷，可恢復(fù)指甲生長(zhǎng)速度和顏色；也有報(bào)道使用抗真菌藥物來(lái)治療“黃甲”，但缺乏臨床研究證實(shí)其有效性[36-37]；部分患者的指甲異常會(huì)自發(fā)性緩解或隨著整體情況的改善而改善。胸腔積液可多次胸腔穿刺排液，對(duì)于難治性復(fù)發(fā)性胸腔積液患者可行胸導(dǎo)管結(jié)扎、胸膜剝脫術(shù)、胸膜粘連等外科手術(shù)[38]；對(duì)于乳糜性胸腔積液給予低脂飲食、中鏈甘油三酯等治療；現(xiàn)有報(bào)道奧曲肽在治療YNS復(fù)發(fā)性胸腔積液、淋巴水腫中有效，奧曲肽能抑制小腸吸收脂質(zhì)、從而降低胸導(dǎo)管淋巴液中甘油三酯的濃度，并能刺激淋巴管的蠕動(dòng)，促進(jìn)淋巴回流，但其具體機(jī)制目前尚不明確[39-40]。關(guān)于淋巴水腫治療可建議患者抬高下肢，束彈力繃帶等方法；利尿在臨床上被用來(lái)減輕水腫癥狀，但無(wú)遠(yuǎn)期意義。合并支氣管擴(kuò)張發(fā)生反復(fù)呼吸道感染患者加強(qiáng)體位引流排痰，接種相關(guān)疫苗防止感染；嚴(yán)重患者可選用能夠覆蓋銅綠假單胞菌的敏感抗生素，根據(jù)病原學(xué)檢查應(yīng)用相關(guān)抗生素。鼻竇炎患者應(yīng)積極控制鼻竇炎。

YNS雖然發(fā)病率很低，但其臨床表現(xiàn)如累及呼吸系統(tǒng)癥狀在臨床工作中常見，由于對(duì)該病認(rèn)識(shí)不夠全面，可能導(dǎo)致漏診與誤診。希望臨床工作者能夠增加對(duì)其認(rèn)識(shí)及診斷意識(shí)，遇到不明原因指甲異常、胸腔積液、支氣管擴(kuò)張、淋巴水腫的患者將YNS列入鑒別診斷。YNS在發(fā)病機(jī)制、病因及治療方面仍不明確，希望開展多中心大樣本研究，在臨床及基因水平探討其發(fā)病機(jī)制與臨床特點(diǎn)，為制訂黃甲綜合征診斷及治療指南積累臨床數(shù)據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突