吳曉峰 錢鑫 周妍卉 王梅芳

十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科442000

作為靜脈血栓栓塞癥中最常見的類別，近年來深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)的檢出率不斷攀升，是重癥肺炎、尤其老年重癥肺炎患者的重要臨床并發(fā)癥。據(jù)相關(guān)臨床流行病調(diào)查資料顯示：當(dāng)前國內(nèi)DVT發(fā)病高峰期為65～75歲，老年群體合并COPD或重癥肺炎均為該年齡段繼發(fā)DVT的危險因素[1-2]。其中，重癥肺炎繼發(fā)DVT的窗口期為起病后1～20周，顯著增加患者中-短期的病死率，最高可達(dá)55%[3]。

重癥肺炎患者因為長期臥床導(dǎo)致血流滯緩、深靜脈置管所致有創(chuàng)操作、系列感染激活凝血系統(tǒng)，均構(gòu)成繼發(fā)DVT的誘因。而患者通常高齡、伴隨各種基礎(chǔ)疾病，一般情況差，外界環(huán)境刺激所致應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致胃腸道黏膜的缺血缺氧損傷，極易導(dǎo)致消化道出血等并發(fā)癥，其臨床情況復(fù)雜，限制了抗凝藥物預(yù)防DVT的使用[1，4]。因此，基于當(dāng)前診療手段，探討防治重癥肺炎患者繼發(fā)DVT的診療策略具有重要臨床意義。

當(dāng)前，間歇充氣加壓治療被逐步應(yīng)用于改善下肢動脈疾病的血液循環(huán)，能夠有效治療靜脈性潰瘍，顯著緩解淋巴水腫、促進骨折預(yù)后等。間歇性充氣加壓治療通過對下肢肌肉施加均一壓力，改變下肢血流動力學(xué)狀態(tài)，由此可導(dǎo)致靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生壓縮應(yīng)變和剪切應(yīng)變，最早被應(yīng)用于防治血管外科出院后相關(guān)并發(fā)癥，獲得顯著成效。現(xiàn)已具備防治重癥肺炎患者繼發(fā)DVT的理論基礎(chǔ)，但尚無相關(guān)臨床依據(jù)。本研究擬對十堰市太和醫(yī)院呼吸內(nèi)科重癥肺炎患者間斷預(yù)防性應(yīng)用間歇充氣加壓治療，探討該措施預(yù)防繼發(fā)性DVT的療效，為進一步改善重癥肺炎患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸奠定臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 基于十堰市太和醫(yī)院往年同期相關(guān)患者就診量的分布情況，連續(xù)性、前瞻性納入醫(yī)院呼吸內(nèi)科于2017年4月19日起收治的80例重癥肺炎患者，事先基于Excel工作表，使用=RAND函數(shù)為80個研究編號配上隨機數(shù)字序列，依照序列號將其隨機分為對照組及試驗組。試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予間歇性充氣加壓術(shù)干預(yù)。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲、本次住院診療資料完整；(2)自愿參加本次研究，對于分組干預(yù)措施不存在異議；(3)依從性尚可、具備基本的理解及表達(dá)能力。本研究經(jīng)患者知情同意，并符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 肺炎的診斷及治療措施依照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會于2006年制訂的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[5]進行，其中重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在肺炎標(biāo)準(zhǔn)之上符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一條及以上：意識障礙、呼吸頻率＞30次/min、氧合指數(shù)過低需行機械通氣、收縮壓過低、并發(fā)膿毒癥休克、影像學(xué)顯示雙側(cè)或多個肺葉受累、少尿、急性腎功能衰竭。

DVT的診斷及危險度分級依照美國臨床藥學(xué)學(xué)會(american college of clinical pharmacy，ACCP)于2012年制訂的《關(guān)于深靜脈血栓診斷治療指南》第9版[6]進行，其診斷體系由下肢周徑的測量、彩色多普勒超聲檢查及其金標(biāo)準(zhǔn)下肢深靜脈造影構(gòu)成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并近期外傷史或其他急性手術(shù)指征；(2)既往其他各型靜脈血栓栓塞癥；(3)合并以下疾病對診療產(chǎn)生干擾：嚴(yán)重凝血功能異常、陳舊性心肌梗死、慢性肝腎功能衰竭、妊娠；(4)合并有嚴(yán)重下肢靜脈畸形；(5)其他對結(jié)局轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生禁忌證的患者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 如受試者在住院期內(nèi)出現(xiàn)以下情況，應(yīng)及時剔除出研究隊列以避免易混因素干預(yù)結(jié)果：(1)病情急驟變化(包括死亡)以至對結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生干擾；(2)患者及其家屬因診療流程與院方存在糾紛，包括要求轉(zhuǎn)院及提前終止治療。

1.5 資料搜集 完善2組患者的年齡、病史、個人史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等相關(guān)臨床資料；每分鐘最大通氣量(maximal voluntary ventilation，MVV)、最大呼氣峰流量(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、FVC；并結(jié)合癥狀、體征，完善其肺部感染 評 分(pulmonary infection score，PIS)、CURB-65評分、Wells量表的評分，相關(guān)評分細(xì)則詳見引文[7-9]。2組患者均依照診療指南積極治療重癥肺炎[5]，試驗組在對照組基礎(chǔ)上，間斷應(yīng)用充氣加壓治療術(shù)對雙下肢進行早期預(yù)防。2組患者均于入院后4 d及7 d完善與DVT相關(guān)的臨床指標(biāo)：(1)經(jīng)超聲探查下肢靜脈血液的收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期血流速度(diastolic velocity，EDV)、平均血流速度(mean flow velocity，MFV)；(2)比較同時段的相關(guān)凝血指標(biāo)：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ration，INR)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、血小板、D-二聚體。并于出院后進行為期6個月的隨訪以觀察相關(guān)預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

1.5.1 間歇充氣加壓治療 使用前常規(guī)檢查間歇充氣加壓治療儀性能是否完好，并告知患方間歇加壓充氣治療目的、操作方法、注意事項等，保證治療期間患者的積極配合性。告知患者取平臥位，用壓力腿套包裹住雙下肢，壓力腿套的型號根據(jù)患者下肢的周徑選擇。設(shè)置充氣末腿套壓力為45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，開始充氣，加壓順序依次為腳踝、小腿、大腿，全部充滿后所有部位的氣囊同時放氣、片刻后繼續(xù)充氣治療，周而復(fù)始。每次治療時間為40 min，2次/d，確保所有患者療程不少于1周。

1.5.2 隨訪標(biāo)準(zhǔn) 出院后隨訪6個月觀察所有患者的轉(zhuǎn)歸情況，隨訪方式為出院后定期(每間隔一周)行呼吸內(nèi)科?？崎T診、定期電話隨訪、不適隨診3種渠道結(jié)合，如患者表現(xiàn)出任何異常癥狀，及時完善相關(guān)檢查以明確診斷。終點事件為：(1)出院后6個月內(nèi)繼發(fā)DVT；(2)出院后6個月內(nèi)未繼發(fā)DVT；(3)隨訪期失訪。獲取轉(zhuǎn)歸結(jié)果以便于完成下階段數(shù)據(jù)分析，若受試者失訪，記載其原因及隨訪截止的時間，以便于下階段進行刪失處理。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究的數(shù)據(jù)處理基于SPSS 21.0軟件包完成，設(shè)定雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于計量資料進行Kolmogorov-Smirnov檢驗：符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析、兩兩比較采用SNK法；不服從正態(tài)分布的計量資料以M[(QR)]表示，2組間及多組間比較采用秩和檢驗。使用Kaplan-Meier生存曲線描述不同干預(yù)措施下2組患者的總體預(yù)后趨勢，并使用Log-Rank檢驗驗證不同組別的Kaplan-Meier生存曲線是否屬于同一類型的分布趨勢。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 經(jīng)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，于2018年4月25日完成80例研究對象的數(shù)據(jù)搜集，所有患者住院期內(nèi)均未發(fā)生需剔除出研究隊列的意外情況。于2018年11月10日完成入選隊列中最后一例患者的隨訪，經(jīng)充分隨訪，共計4例患者失訪(對照組2例、試驗組2例)，失訪率低于10%，說明本次研究結(jié)果的推廣度尚可。2組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 入院后4 d臨床資料的比較 所有患者均給予積極臨床診療，并依照計劃給予試驗組患者間歇性加壓充氣干預(yù)，入院后4 d各項臨床資料對比顯示：相比于對照組，試驗組的PSV顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其余血液流速及凝血相關(guān)項目相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2及圖1。

2.3 入院后7 d臨床資料的比較 所有患者繼續(xù)依照診療計劃給予臨床診療，至入院后7 d，各項臨床資料對比顯示：相比于對照組，試驗組的PSV及MFV均顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；并且相比于對照組，試驗組D-二聚體含量顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；其余凝血相關(guān)項目相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3及圖2。

2.4 出院后隨訪期內(nèi)繼發(fā)DVT的趨勢比較 對2組患者進行出院后隨訪，隨訪期內(nèi)試驗組5例患者繼 發(fā)DVT，對照組1 1例患者繼發(fā)DVT，對2組患者的隨訪進程進行Kaplan-Meier生存分析，并使用Log-Rank檢驗比較2組患者總體預(yù)后趨勢的差異，其結(jié)果顯示：相比于對照組，試驗組患者出院后的相關(guān)預(yù)后趨勢得到顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=3.859，P＜0.05)，2組患者的總體預(yù)后趨勢及失訪節(jié)點見圖3。

表1 2組患者基線資料的比較

表2 2組患者入院后4 d臨床資料的比較(±s)

表2 2組患者入院后4 d臨床資料的比較(±s)

注：PSV為收縮期峰值血流速度；EDV為舒張末期血流速度；MFV為平均血流速度；FIB為纖維蛋白原；PT為凝血酶原時間；INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

組別 例數(shù) PSV(cm/s)EDV(cm/s)MFV(cm/s) FIB(g/L) PT(s) D-二聚體(μg/L)INR(PTtest/PTnormal)ISI對照組 40 43.52±5.25 4.01±1.16 22.62±2.32 2.62±0.53 11.92±2.86 0.94±0.21 2.27±0.41試驗組 40 48.12±4.19 3.72±0.92 23.42±3.40 3.05±0.64 12.55±0.94 0.87±0.15 2.14±0.67 t值 3.115 1.259 1.895 0.698 0.972 0.885 0.649 P值 0.040 0.203 0.116 0.514 0.405 0.424 0.565

表3 2組患者入院后7 d臨床資料的比較(±s)

表3 2組患者入院后7 d臨床資料的比較(±s)

注：PSV為收縮期峰值血流速度；EDV為舒張末期血流速度；MFV為平均血流速度；FIB為纖維蛋白原；PT為凝血酶原時間；INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

組別 例數(shù) PSV(cm/s)EDV(cm/s)MFV(cm/s) FIB(g/L) PT(s) D-二聚體(μg/L)INR(PTtest/PTnormal)ISI對照組 40 47.05±4.17 4.43±0.81 23.53±1.46 2.88±0.41 10.32±2.71 0.98±0.19 2.57±0.37試驗組 40 55.36±5.82 4.92±0.63 27.60±1.82 3.12±0.39 11.58±1.36 0.60±0.21 2.21±0.45 t值 3.389 1.542 3.298 1.125 0.669 3.156 0.894 P值 0.031 0.176 0.034 0.284 0.521 0.037 0.402

圖1 入院4 d后雙下肢股靜脈血流超聲探查(試驗組)

圖2 入院7 d后雙下肢股靜脈血流超聲探查(試驗組)

3 討論

繼發(fā)DVT的主要原因包括靜脈壁損傷、血流滯緩、血液高凝狀態(tài)。重癥肺炎患者同時具備這三大DVT誘因[10]：(1)患病期間長期臥床，下肢血液由于失去肌肉泵的擠壓作用，下肢血流速度非常緩慢，在下肢靜脈竇內(nèi)容易形成渦流，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，血小板在血流中軸流動移向邊流促使血栓形成，導(dǎo)致呼吸內(nèi)科患者較其他科室患者更易發(fā)生靜脈栓塞；(2)各類應(yīng)激反應(yīng)及診療操作中有創(chuàng)深靜脈置管導(dǎo)致血管壁損傷，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、暴露內(nèi)皮下膠原組織，容易促進血栓的形成；(3)一系列炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活。因此重癥肺炎患者、尤其高齡重癥肺炎患者極易繼發(fā)DVT。ACCP的第9版《臨床實踐指南》[6]中明確建議，所有重癥肺炎患者均需行DVT風(fēng)險評估，對于高?；颊邞?yīng)及時采用相應(yīng)臨床措施防治DVT。

圖3 2組患者的總體預(yù)后趨勢的差異

目前低分子肝素作為預(yù)防DVT的主要療法，因其出血事件頻發(fā)，一直困擾臨床醫(yī)師的用藥選擇，重癥肺炎患者因為普遍高齡、一般情況差、基礎(chǔ)疾病多，進一步導(dǎo)致用藥劑量的調(diào)節(jié)困難[11]。在此背景之下，臨床上急需更安全的防治血栓療法作為改善重癥肺炎預(yù)后的補充策略。本研究發(fā)現(xiàn)呼吸內(nèi)科重癥肺炎患者在經(jīng)過間歇充氣加壓干預(yù)一周后，股靜脈血流峰速度和平均速度明顯提高，D-二聚體顯著降低，且隨訪期內(nèi)DVT發(fā)生率明顯降低。由此可見，間歇性加壓充氣對于預(yù)防重癥肺炎患者繼發(fā)DVT具有顯著的臨床價值。

經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，本研究試探討間歇性加壓充氣預(yù)防繼發(fā)DVT的作用機制，其原因可能包括以下兩方面：(1)機械效應(yīng)：下肢受到外加均一壓力時，能夠迅速改變下肢血流動力學(xué)狀態(tài)；在深靜脈管腔收縮前，血流緩慢，當(dāng)外界施加壓力時，迅速產(chǎn)生壓力梯度變化，繼而靜脈管腔塌陷推動血液流動，從而能有效促進靜脈排空、防止血液淤滯加重血栓形成[12]。(2)生化效應(yīng)：間歇性加壓充氣在下肢產(chǎn)生的壓力也可以傳導(dǎo)到下肢肌群，增加細(xì)胞外間隙、組織間隙間壓力，有效改善DVT患者的下肢腫脹。間歇性加壓充氣在減少組織間液體容量和靜脈淤滯，協(xié)助清除代謝產(chǎn)物[13]。當(dāng)間歇性加壓充氣促進靜脈壓變化的同時，導(dǎo)致靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生壓縮應(yīng)變和剪切應(yīng)變，促進抗血凝、纖溶和血管舒張效應(yīng)，增加纖維蛋白溶解活性，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮等發(fā)揮抗凝、舒張血管的作用[14-15]，從而改善局部缺血、擴張擠壓部位及遠(yuǎn)端肌肉的血管擴張并改善微循環(huán)。

綜上可見，間歇性加壓充氣能夠有效預(yù)防重癥肺炎患者下肢DVT形成，且無抗凝藥物所帶來的不良反應(yīng)、操作簡便、經(jīng)濟舒適，對患者、家屬、呼吸內(nèi)科醫(yī)務(wù)人員均為良好的干預(yù)策略。然而，本研究存在樣本量較小，疾病病程及干預(yù)措施未行亞組分析的局限性，未來可根據(jù)當(dāng)前缺陷進一步完善研究，以期進一步改善重癥肺炎患者的臨床預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突