楊光 隋嘉濱

摘 要：本文對(duì)頭孢替唑鈉的結(jié)晶特征進(jìn)行了分析，且分析的方法有多種，比如單晶X射線衍射；粉末X射線衍射等等，在不同的條件下都可以值得頭孢替唑鈉的晶體。在不同的結(jié)晶條件下，頭孢替唑鈉的結(jié)構(gòu)有著較大差異，這會(huì)影響晶體的熱穩(wěn)定性，頭孢替唑鈉晶體有Ⅰ型與Ⅱ型兩種類型，經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型一般比Ⅱ型的熱穩(wěn)定性高。

關(guān)鍵詞：頭孢替唑鈉；結(jié)晶體；穩(wěn)定性

頭孢替唑鈉屬于β—內(nèi)酰胺抗生素，其在不同的條件下有著不同的結(jié)晶型，而且不同的結(jié)晶型穩(wěn)定性不同，本文對(duì)頭孢替唑鈉的性進(jìn)行了分析與研究，希望對(duì)相關(guān)工作者提供一定的參考價(jià)值。頭孢替唑?qū)儆诘谝淮^孢菌素，其結(jié)構(gòu)與頭孢唑啉相似，在分析頭孢替唑鈉的結(jié)晶性時(shí)需要參考β—內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)，分析這一結(jié)構(gòu)與結(jié)晶型的關(guān)系，這樣才能保證研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，才能提高研究結(jié)果的可靠性。

一、材料與方法

1、儀器

METTLER DL18水分測(cè)定儀；TAInstruments Hi-Res TGA2950熱重分析儀；TAInstruments DSC2910熱差分析儀和TA TAInstruments Thermal Analyst 2000分析系統(tǒng)；Rigaku Dmax—2200型X射線粉末衍射儀。頭孢替唑鈉為韓國(guó)新風(fēng)藥廠產(chǎn)品，所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?/p>

2、晶體制備

首先，需要稱取適量頭孢替唑鈉原料，然后加水進(jìn)行稀釋、溶解，制成0.2mgXml-1溶液，并保證溶解的pH值在5.0—5.5之間；其次稱取5ml溶液將其倒入20ml的西林瓶中，然后加如不同的有機(jī)溶劑混均勻，這些容積包括甲醇、丙酮、乙酸乙酯等等，將混合后的溶液密封處理后進(jìn)行5℃的降溫處理，使其結(jié)晶，然后對(duì)結(jié)晶體進(jìn)行過(guò)濾，還要采用有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，再在常溫下干燥處理，時(shí)間為3小時(shí)左右。

3、水份分析

用中國(guó)藥典2000版中Karl—Fischer法測(cè)定。

4、TGA分析

高解析模式，升溫速度10℃min-1，Res=3，溫度范圍35—250℃。

5、DSC分析

升溫速度10℃min-1，溫度范圍35—200℃。

6、粉末X射線衍射分析

采用CuKaX射線管陰極，補(bǔ)償值=0，步長(zhǎng)=0.02，電壓為40Kv，電流為40mA。

二、結(jié)果

1、頭孢替唑鈉在不同的有機(jī)溶劑中的結(jié)晶性對(duì)比

頭孢替唑鈉再加水后，在溶液中加不同的有機(jī)溶劑，經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在加入異丙醇這一有機(jī)溶劑后，形成結(jié)晶體的速度最快，而且效果也最好，其次是乙醇，結(jié)晶效果較異丙醇稍差，但是較其他有機(jī)溶劑高。在加入已腈以及丙酮這類有機(jī)溶劑后，頭孢替唑鈉結(jié)晶反應(yīng)并不明顯，而在乙酸乙酯中頭孢替唑鈉不發(fā)生結(jié)晶反應(yīng)。所以，通過(guò)比較可以得出，孢替唑鈉在異丙醇中有著較好的結(jié)晶效果，在該結(jié)晶液中水與異丙醇的比例在5：3或5：4的條件下結(jié)晶最易形成，結(jié)晶的顏色為白色，形狀為針狀。

2、頭孢替唑鈉結(jié)晶分析

2.1粉末X射線衍射分析

在得到頭孢替唑鈉晶體后，需要對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾、干燥等加工處理，在利用粉末X射線衍射法進(jìn)行分析后得出，樣品在結(jié)晶的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)明顯的衍射峰，通過(guò)分析衍射峰可知頭孢替唑鈉的晶體型。由此，可知不同的晶體有著不同的衍射譜圖，其中8號(hào)晶體中異丙醇與水的比例為1：1，15號(hào)晶體中異丙醇與水的比例為5：3。這兩個(gè)晶體的晶型有著明顯的差異，8號(hào)頭孢替唑鈉晶體為I型晶體，15號(hào)頭孢替唑鈉晶體為Ⅱ型晶體，6、10、2號(hào)晶體均屬于混合晶體，經(jīng)測(cè)定發(fā)現(xiàn)，這些晶體的水份含量在3.9—4.2%之間，頭孢替唑鈉一水合物含水量的標(biāo)準(zhǔn)值為3.9%，所以，這些晶體應(yīng)該是孢替唑鈉一水合物。

2.2單晶分析

單晶射線衍射分析表明，頭孢替唑鈉晶體屬正交系，空間群為P212121；晶胞參數(shù)：a=5.007（l），b=15.92（2），c=24.758（l） 晶胞體積v=1973.5（4）； 晶胞內(nèi)分子數(shù)z=4，含有4個(gè)頭孢替唑鈉分子和4個(gè)水分子；鈉離子與頭孢替唑鈉中的羥基成鹽，Na.....02=2.3333，分子內(nèi)與分子間均無(wú)氫鍵聯(lián)系，以范得華力維系分子在晶體下的穩(wěn)定排列。經(jīng)計(jì)算機(jī)模擬該單晶的粉末X射線衍射圖，證明該單晶為I型晶體。

2.3熱分析

利用TGA分析不同批次結(jié)晶的頭孢替唑鈉晶體，發(fā)現(xiàn)水分子在不同頭孢替唑鈉晶體中結(jié)合形態(tài)不同。I型晶體中水分子的結(jié)合較為松散，在35—117℃附近即可失去；Ⅱ型晶體中水分子的結(jié)合較為緊密，在110—160℃附近即可失去。

DSC分析不同頭孢替唑鈉晶體，并與TGA結(jié)果相比較，發(fā)現(xiàn)頭孢替唑鈉晶體失去結(jié)晶水后，繼續(xù)加熱DSC曲線中才出現(xiàn)明顯的吸熱峰；提示結(jié)晶水失去后，頭孢替唑鈉晶體的晶格仍保留；DSC曲線中吸熱峰的出現(xiàn)標(biāo)志著晶格的破壞。由于吸熱峰的面積與失去的結(jié)晶水的量呈正相關(guān)，失去的結(jié)晶水的量越大，出現(xiàn)的吸熱峰的峰面積越大。提示每一種頭孢替唑鈉晶格中含有一種類型的結(jié)晶水。

利用TGA測(cè)定不同頭孢替唑鈉Ⅱ型晶的熱分解點(diǎn)，并用頭孢替唑鈉晶體含有35—117℃失去的結(jié)晶水的量表征I型晶體的量，分析熱分解點(diǎn)與晶體結(jié)晶性的關(guān)系。晶體中隨著在35—117℃失去的結(jié)晶水含量的增加，在110—160℃失去的結(jié)晶水含量的減少，即晶體中I型結(jié)晶的比例的提高，晶體熱分解點(diǎn)升高，提示I型結(jié)晶較Ⅱ型結(jié)晶熱穩(wěn)定性好。

三、討論

本文對(duì)頭孢替唑鈉的結(jié)晶型進(jìn)行了分析，這類藥物是抗生素的一種類型，屬于半合成抗生藥物，最早是由日本研制的，我國(guó)引進(jìn)這種藥物后，對(duì)其進(jìn)行了大量的仿制。頭孢替唑鈉的標(biāo)準(zhǔn)水分含量要求不能大于5%，但是對(duì)頭孢替唑鈉的含水量沒(méi)有明確的規(guī)定。在分析頭孢替唑鈉結(jié)晶性時(shí)發(fā)現(xiàn)，在加入異丙醇這種有機(jī)溶液后，將異丙酮與水的比例控制在3：5—4：5之間，最易得到晶體。

由于不同結(jié)晶條件下得到頭孢替唑鈉頭孢替唑鈉雖然均為頭孢替唑鈉一水合物，但粉末X射線衍射及TGA結(jié)合DSC分析均發(fā)現(xiàn)，頭孢替唑鈉一水合物晶體有Ⅰ型與Ⅱ型兩種不同的晶型，I型晶體中水分子的結(jié)合較為松散，在35—117℃附近即可失去；Ⅱ型晶體中水分子的結(jié)合較為緊密，在110—160℃附近即可失去。通過(guò)TGA測(cè)定不同頭孢替唑鈉一水合物晶體的熱分解點(diǎn)，并分析熱分解點(diǎn)與晶型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)頭孢替唑鈉一水合物Ⅰ型晶體的比例越高，晶體的熱分解點(diǎn)越高，晶體的穩(wěn)定性越好。

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