梁 惠，喻懷斌，李要軒，馬麗芬

(六安市中醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 六安 237006)

肺癌是最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率位居各種癌癥之首。由于發(fā)病隱匿，大部分肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期[1]。目前，分子靶向藥物已用于中晚期肺癌患者的治療，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為主要攻擊靶點的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)成為治療非小細胞肺癌的研究熱點。但EGFR-TKIs具有極大的毒性和不良反應(yīng)，部分患者因無法耐受而減少藥物用量或停藥，影響療效。多學(xué)科綜合治療已成為肺癌的主要治療模式，其中中醫(yī)藥治療成為多學(xué)科綜合治療晚期肺癌患者的新途徑。臨床研究表明，氣陰兩虛是晚期非小細胞肺癌的主要證型[2]。筆者采用益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合厄洛替尼治療中晚期肺腺癌患者取得較好的療效，報告如下。

1 臨床資料

1.1 納入標準 ①參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南，經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)檢查證實為肺部腺癌中晚期且拒絕手術(shù)及放射治療、化學(xué)治療患者；②均適合應(yīng)用靶向藥物治療；③年齡18～80歲；④卡氏行為狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評分70分以上；⑤無明顯心、肝、腎、骨髓功能異常。

1.2 排除標準 ①無明確病理學(xué)診斷，或診斷為非腺癌的其他肺癌患者；②臨床病灶不可測量者；③既往接受過厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑治療者。

1.3 剔除和脫落病例標準 ①未按規(guī)定治療，無法判斷療效者；②資料不全影響療效或安全性判斷者；③治療過程中發(fā)生意外事件而不能堅持治療者；④治療過程中不配合治療者。

1.4 一般資料 選取2016年8月至2017年12月六安市中醫(yī)院腫瘤放療科中晚期非小細胞肺腺癌患者60例，全部病例均經(jīng)病理學(xué)證實，按照隨機數(shù)字表法將其隨機分為對照組(服用靶向藥)和治療組(中藥聯(lián)合靶向藥)，每組30例。治療組：男13例，女17例；平均年齡(63.30±8.58)歲；Ⅲb期14例，Ⅳ期16例。對照組：男17例，女13例；平均年齡(64.50±8.94)歲；Ⅲb期15例，Ⅳ期15例。兩組患者性別、年齡、分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：χ2=1.067，P=0.302；年齡：Z=-0.696，P=0.486；分期：χ2=0.067，P=0.796)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采集所有患者的腫瘤組織，送往廣州達安臨床檢驗中心，采取直接測序法對EGFR外顯子19、21進行檢測，EGFR 19、21突變者，可以直接服用厄洛替尼靶向藥物。所有患者均服用厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字號為J20120059)，每日150 mg，飯前1 h或飯后2 h服用，直至病情進展或患者無法耐受才停藥。

2.1.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上服用益氣養(yǎng)陰湯(黃芪30 g，南沙參18 g，麥冬、炒白術(shù)、魚腥草、山藥、茯苓各15 g，瓜蔞皮12 g，炙甘草9 g)，每日1劑，水煎服，每劑煎2次，早晚分服。陰虛重者加北沙參、天冬、玄參、百合等，有內(nèi)熱者加銀柴胡、胡黃連等，咳嗽、咳痰者加桔梗、貝母、款冬花等，納差者加焦山楂、炒麥芽、陳皮等。

2.1.3 療程 兩組療程均為2個月。

2.2 原發(fā)性肺癌氣陰兩虛證癥狀分級標準 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]制定氣陰兩虛證積分標準。見表1。

表1 原發(fā)性肺癌氣陰兩虛證癥狀分級標準

2.3 實體瘤療效判定標準 根據(jù)實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)[4]，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)、進展(progressive disease, PD)。

2.4 生存質(zhì)量評價 采用KPS量表[5]評價兩組患者治療前后的生存質(zhì)量。

2.5 基于氣陰兩虛證積分的療效判定 按氣陰兩虛證癥狀分級標準計算氣陰兩虛證積分下降率[積分下降率=(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%]。顯效：積分下降率≥66.7%；有效：33.3%≤積分下降率<66.7%；無效：積分下降率<33.3%。

3 結(jié)果

3.1 兩組實體瘤療效比較 兩組實體瘤療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組實體瘤療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組實體瘤療效比較

3.2 兩組治療前后KPS評分比較 兩組患者治療前KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療組患者治療后KPS評分顯著升高(P<0.05)，而對照組患者治療后KPS評分略有降低(P>0.05)，治療組患者治療后KPS評分升高程度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組基于氣陰兩虛證積分的療效比較 兩組基于氣陰兩虛證積分的療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效明顯優(yōu)于對照組。見表4。

表4 兩組基于氣陰兩虛證積分的療效比較

4 討論

肺癌的主要治療手段仍然是手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療、分子靶向治療及中醫(yī)中藥治療。分子靶向藥物主要是通過阻斷腫瘤細胞增殖過程中關(guān)鍵受體、因子、酶、蛋白、基因等特異性生長靶點，間接殺傷或抑制腫瘤，具有靶向性強和療效高、毒性小的優(yōu)勢。目前肺癌的靶向藥物主要包括EGFR抑制劑、抗腫瘤血管生成劑、棘皮動微管結(jié)合蛋白4(echinoderm mircrotubule associated protein-like 4，EML-4)-間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因抑制劑。腫瘤的分子靶向治療已成為新一代腫瘤研究熱點，如針對EGFR靶點的特異性藥物——吉非替尼、厄洛替尼，針對EML4-ALK靶點的藥物——克唑替尼，針對人表皮生長因子受體2(human epidermal gowth factor receptor-2，HER2)靶點的藥物——曲妥珠單抗，同時針對EGFR和HER2酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑——阿法替尼，小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑——舒尼替尼，以及針對T790M突變的新型制劑AZD9291等。其中EGFR抑制劑受到普遍關(guān)注。目前EGFR-TKIs已被NCCN指南推薦作為EGFR突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。其中EGFR-TKIs代表藥物厄洛替尼被廣泛應(yīng)用于臨床，取得顯著療效。此類藥物相比化學(xué)治療藥物更為安全且服用方便，適合用于晚期肺癌的姑息或維持治療。然而，以厄洛替尼為代表的分子靶向藥物控制腫瘤一段時期之后，腫瘤細胞常常對其產(chǎn)生耐藥性或出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥如皮疹、胃腸道毒性、口腔黏膜炎、心血管毒性、血液毒性、間質(zhì)性肺病，導(dǎo)致治療的中斷或失敗。如何提高分子靶向藥物的療效并且降低其毒性反應(yīng)，是最大限度延長EGFR突變非小細胞肺癌患者生存期、改善其生存質(zhì)量的關(guān)鍵問題。

中醫(yī)學(xué)認為，肺為嬌臟，不耐寒熱，喜潤而惡燥，易受燥熱侵襲。煙毒首犯肺之氣陰，繼而煙毒火熱之邪煉液成痰，灼血為瘀，痰瘀互結(jié)，久則形成癌腫之疾，日久不去，耗氣傷津，氣陰雙虧。因此眾多醫(yī)家認為，氣陰虧虛是肺癌的基本證型，且貫穿于疾病始末，倡導(dǎo)益氣養(yǎng)陰法為中醫(yī)治療本病的基本方法。張斌等[6]運用益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合化學(xué)療法治療中晚期非小細胞肺癌，觀察聯(lián)合治療對患者免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組CD4+T細胞構(gòu)成比、CD4+/CD8+T細胞比值較對照組明顯升高(P<0.05)，且能抑制白細胞、血小板減少及減輕惡心、嘔吐等化學(xué)治療的毒性和不良反應(yīng)，穩(wěn)定KPS評分和體質(zhì)量，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合化學(xué)治療能改善患者免疫功能，減輕化學(xué)治療不良反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。張霆等[7]觀察益氣養(yǎng)陰法聯(lián)合放射治療與單純放射治療的肺癌患者放射性肺損傷的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合組患者的放射性肺損傷發(fā)生率、呼吸頻率、肺活量、血氧分壓、二氧化碳分壓以及毒性和不良反應(yīng)情況均優(yōu)于單純放射治療組，表明益氣養(yǎng)陰法有一定的預(yù)防放射性肺損傷的作用而且可減輕放射治療的毒性和不良反應(yīng)。屠洪斌等[8]研究表明，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合放射治療可以明顯改善肺癌患者的口干、咽痛、低熱等癥狀，提高患者的一般生活狀況，對肺癌放射治療具有很好的減毒作用。筆者多年來根據(jù)中醫(yī)理論及實踐經(jīng)驗，自擬益氣養(yǎng)陰湯隨證加減，在肺癌的防治及減輕放射治療和化學(xué)治療毒性和不良反應(yīng)方面取得了顯著的臨床療效。方中黃芪益氣固表，南沙參養(yǎng)陰潤肺、益胃生津，兼能清肺化痰，二者共為君藥，共奏益氣養(yǎng)陰之效；茯苓、山藥、白術(shù)益氣健脾、培土生金，麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺清心，共為臣藥，助君藥益氣養(yǎng)陰；魚腥草歸肺經(jīng)，清熱解毒、消癰排膿，具有引藥歸經(jīng)、增強療效之功，為佐使；瓜蔞皮清化熱痰、利氣寬胸，防治陰虛生內(nèi)熱，為佐藥；炙甘草補中益氣、祛痰止咳、清熱解毒、調(diào)和諸藥。臨證中，以該方為基礎(chǔ)，靈活加減，辨證論治，陰虛重者加北沙參、天冬、玄參、百合等養(yǎng)陰增液；有內(nèi)熱者，可添加玄參、地骨皮、鱉甲之類；咳嗽、咳痰顯著者，可加桔梗、紫菀、百部、紫蘇子、前胡、浙貝母等潤肺止咳、理氣化痰；脾胃虛、納食減少者，可加用薏苡仁、陳皮、砂仁、炒麥芽、炒谷芽、雞內(nèi)金、焦神曲、焦山楂之類理氣健脾、助運消食。本研究結(jié)果顯示，治療組患者實體瘤療效和基于中醫(yī)證候評分的療效均明顯優(yōu)于對照組，KPS評分升高程度明顯大于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合厄洛替尼能夠提高中晚期肺腺癌患者的生活質(zhì)量和實體瘤療效，減輕氣陰兩虛證候。