楊雷敏，張 敏，黃雪峰

中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院天然藥物化學(xué)系，南京 210009

天然間苯三酚廣泛存在于植物、海洋生物中，擁有豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性。在藤黃科、桃金娘科、大戟科、鱗毛蕨科、菊科、豆科和蕓香科等植物中均有發(fā)現(xiàn)，其中不乏結(jié)構(gòu)新穎的間苯三酚。褐藻多酚則主要來源于褐藻屬植物，多以酚類聚合而成?，F(xiàn)代藥理研究表明，間苯三酚類化合物有抗腫瘤、抗菌、抗炎等多種活性。目前對于該類化合物的綜述多為特定種屬的間苯三酚或特定藥理活性的間苯三酚，Pal等[1]于2006年發(fā)表了較全面的綜述，本文對近十年報(bào)道的284個(gè)天然間苯三酚的化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展進(jìn)行了整理，以期對間苯三酚類化合物的進(jìn)一步研究和開發(fā)提供參考。

1 結(jié)構(gòu)分類

根據(jù)間苯三酚的苯環(huán)取代和聚合情況[1,2]，可將其分為五大類，即間苯三酚單聚體、間苯三酚二聚體、間苯三酚三聚體、間苯三酚四聚體和多聚體、以及褐藻多酚。本文主要對研究較多的間苯三酚單聚體、二聚體、三聚體做介紹。

1.1 間苯三酚單聚體

據(jù)報(bào)道，天然來源的單體間苯三酚有著大量不同的取代和結(jié)構(gòu)，可被進(jìn)一步細(xì)分為簡單間苯三酚、間苯三酚-萜加合物、間苯三酚苷、異戊烯基間苯三酚、β-三酮類、鹵代間苯三酚。其中鹵代間苯三酚主要來源于海洋生物，近十年未見新穎化合物的報(bào)道，因此本文不做具體介紹。

1.1.1 ?；g苯三酚

酰基間苯三酚為天然間苯三酚中含量最多的一類，簡單?；g苯三酚的區(qū)別主要在于側(cè)鏈?；〈牟煌?，主要有異戊?；⒓谆□；惗□；⒁阴；捅郊柞；〈?。

Shiu等[3]從Hypericumolympicum中分離鑒定了5個(gè)化合物(1～5)。Wang等[4]從Hypericumchinense中分離鑒定了4個(gè)化合物(6～9)。Schmidt等[5]從Hypericumempetrifolium石油醚提取物中分離鑒定了10個(gè)化合物(10～16,26～28)。Fobofou等[6]從Hypericumlanceolatum葉的氯仿提取部位中分離鑒定出9個(gè)化合物(17～25)。Fuentes等[7]首次對馬達(dá)加斯加特有植物Garciniadauphinensis根莖的化學(xué)成分進(jìn)行了報(bào)道，并從其乙醇提取物中分離得到10個(gè)化合物(29～38)。Kim等[8]從龍牙草(Agrimoniapilosa) 全草的乙酸乙酯部位中分離鑒定了8個(gè)化合物(39～46)，其中化合物39和40是首次從自然界中發(fā)現(xiàn)的原花青素與間苯三酚加合物。化合物結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 ?；g苯三酚類化合物Fig.1 Acyl phloroglucinol compounds

1.1.2 間苯三酚-萜加合物

間苯三酚-萜加合物主要來源于桉屬(Eucalyptus)，從結(jié)構(gòu)上被分為兩類：含有苯并二氫吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)的稱為euglobals，是二甲?；蚣柞；?異戊?；g苯三酚單萜烯或間苯三酚-倍半萜烯加合物；而不含苯并二氫吡喃環(huán)的則稱為macrocarpals。化合物47～63為euglobals，化合物64～76均含呋喃環(huán)，化合物77～94為macrocarpals。

Su等[9]從水翁(Cleistocalyxoperculatus) 葉的95 %乙醇提取物中首次分離鑒定了2個(gè)含2,4-二甲基-肉桂基-間苯三酚骨架的萜類(47和48)。Qin等[10]從桉樹(Eucalyptusrobusta) 果實(shí)中分離鑒定了3個(gè)間苯三酚-水烯芹混源萜(49～51)。Chen等[11]從闊鱗鱗毛蕨(Dryopterischampionii) 中分離鑒定了3個(gè)外消旋混源萜(52～54)。Cao等[12]從紅千層(Callistemonrigidus) 葉的提取物中分離鑒定了2個(gè)含三酮-間苯三酚-單萜結(jié)構(gòu)的新骨架(55和56)及1個(gè)其生物合成前體(73)。Yang等[13]從地耳草(Hypericumjaponicum) 中首次分離鑒定了4個(gè)TPAPs(Terpenoid Polymethylated Acylphloroglucinols) 型間苯三酚(58～61)，這類成分是由與PPAPs(polycyclic polyprenylated acylphoroglucinols) 有著共同前體的多甲基?；g苯三酚和一個(gè)倍半萜經(jīng)過雜Diels-Alder反應(yīng)而成，這是首次對金絲桃屬中TPAPs型天然產(chǎn)物的報(bào)道。Faqueti等[14]從Eugeniaumbelliflora中分離鑒定了3個(gè)間苯三酚-萜(86～88)。Hattab等[15]從Cystoseiratamariscifolia中分離鑒定了5個(gè)間苯三酚-混源二萜(62,89～92)。Fu等[16]從番石榴(Psidiumguajava) 中分離鑒定了3個(gè)類倍半萜(63、93、94)。Cao等[17]從紅千層(Callistemonrigidus) 葉中分離鑒定了9個(gè)單萜(64～72)。Xiong等[18]從臺灣金粟蘭(Chloranthusoldhamii) 根中分離鑒定了3個(gè)間苯三酚-萜(74～76)。Yu等[19]從桉樹(Eucalyptusrobusta) 葉中分離鑒定了9個(gè)間苯三酚-倍半萜及其衍生物(77～85)，首次報(bào)道了土青木香烷型倍半萜-間苯三酚加合物(77和78)?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖2。

圖2 間苯三酚-萜加合物Fig.2 Phloroglucinol-terpene adducts

1.1.3 異戊烯基間苯三酚

異戊烯基間苯三酚在植物中含量豐富，來源廣泛，種類多達(dá)50余種，包括了單體、二聚、含異戊烯基或香葉基、多聚的間苯三酚。目前研究最廣的多環(huán)多異戊烯基間苯三酚(PPAPs)主要來源于藤黃屬和金絲桃屬，傳統(tǒng)的分類是根據(jù)?；陂g苯三酚上的相對位置而將其分為三類，即A型PPAPs、B型PPAPs、C型PPAPs。C型PPAPs迄今為止只報(bào)道了3個(gè)化合物，即nemorosone，hydroxynemorosone，7-epi-nemorosone[20]。Yang等[20]對3個(gè)PPAPs類化合物(garcinielliptones K-M) 的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了校正，發(fā)現(xiàn)藤黃科(Clusiaceae) 中只可能存在A型和B型PPAPs。根據(jù)PPAPs類的生源合成途徑和基本骨架分類，則可分為A型BPAPs(bicyclic polyprenylated acylphloroglucinols)、B型BPAPs、seco-BPAPs、金剛烷型PPAPs、高金剛烷型PPAPs等[21]。

圖3 異戊烯基間苯三酚類化合物Fig.3 Prenylated phloroglucinols

Gao等[22]從糙枝金絲桃(Hypericumscabrum) 中分離鑒定了15個(gè)PPAPs類化合物(95、96、123～135)。Tian等[23]從元寶草(Hypericumsampsonii) 中分離鑒定了4個(gè)C-2羰基缺失的PPAPs類化合物(97～100)，以及1個(gè)生源合成衍生物(210)。Yu等[24]從Psorothamnusfremontii中分離鑒定了3個(gè)化合物(101～103)。Forino等[25]從啤酒花(Humuluslupulus) 花序中分離鑒定了3個(gè)化合物(104～106)，其中humudifucol(106)為首次從自然界發(fā)現(xiàn)。Zhou等[26]從匙萼金絲桃(Hypericumuralum) 中分離鑒定了16個(gè)PPAPs類間苯三酚(107～122)。Yang等[27]從金絲梅(Hypericumhenryi) 中分離鑒定了10個(gè)PPAPs類化合物(136、193～195、205～209,222)。Zhang等[28]從嶺南山竹子(Garciniaoblongifolia) 葉中分離鑒定了11個(gè)化合物(137～146、196、197)。Le等[29]從Garciniaschomburgkiana果實(shí)中分離鑒定了12個(gè)化合物(147～158)。Liu等[30]從連柱金絲桃(Hypericumcohaerens) 中分離鑒定了9個(gè)PPAPs類化合物(159～167)。Nguyen等[31]從Calophyllumthorelii根的石油醚提取物中分離鑒定了3個(gè)PPAPs類化合物(168～170)。Ishida等[32]從小連翹(Hypericumerectum) 中分離鑒定了7個(gè)化合物(171、172、200～204)。Acuna等[33]從Rheediaedulis種子和果皮中分離鑒定了2個(gè)化合物(173和174)。Zhang等[34]從菲島福木(Garciniasubelliptica) 果實(shí)的丙酮提取物中分離鑒定了4個(gè)異戊烯基間苯三酚(175和178)和2個(gè)金剛烷型PPAPs(198和199)。Xu等[35]從云樹(Garciniacowa) 樹枝丙酮提取物中分離鑒定了4個(gè)化合物(179～182)。Magadula等[36]從Garciniasemseii根莖中分離鑒定了3個(gè)PPAPs類化合物(277～279)。Xu等[37]從金絲桃(Hypericummonogynum) 花中分離鑒定了10個(gè)[3.3.1]型PPAPs(183～192)。Liu等[38]從連柱金絲桃(Hypericumcohaerens) 中分離鑒定了3個(gè)高金剛烷型PPAPs(211～213)。Zeng等[39]從元寶草(Hypericumsampsonii) 果實(shí)中分離鑒定了4個(gè)高金剛烷型PPAPs(214～217)。Abe等[40]從Hypericumchinense中分離鑒定了4個(gè)螺環(huán)型PPAPs(218～221)。化合物結(jié)構(gòu)見圖3。

1.1.4β-三酮類

β-三酮類化合物是由間苯三酚母核上的C原子被氧化成羰基(C=O)，苯環(huán)上的其他C或O被不同的取代基取代而形成的。當(dāng)β-三酮類化合物六元環(huán)上有羥基取代時(shí)，易發(fā)生烯醇互變，多出現(xiàn)以異構(gòu)體的形勢存在的化合物。β-三酮類的合成中，關(guān)鍵步驟聚甲基化一般是用烷基鹵化物在NaOMe的甲醇溶液或KOH水溶液中完成[41]。β-三酮類化合物主要分布于桉屬(Eucalyptus)，它們的區(qū)別在于側(cè)鏈基團(tuán)、甲基數(shù)和氧合程度的不同。

Carroll等[42,43]從Corymbiapeltata和Corymbiascabrida中分離鑒定了6個(gè)β-三酮類化合物(225、226、232～235)。Cottiglia等[44]從香桃木(Myrtuscommunis) 葉的二氯甲烷提取物中分離鑒定了3個(gè)β-三酮類化合物(223、224、231)。Zhang等[45]從桃金娘(Rhodomyrtustomentosa) 干燥葉的提取物中分離鑒定了2個(gè)β-三酮類化合物(227和228)。Wu等[46]從雙花金絲桃(Hypericumgeminiflorum) 心材的氯仿提取物中分離鑒定了2對互變異構(gòu)的β-三酮類化合物(229和230)?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖4。

圖4 β-三酮類化合物Fig.4 β-Triketone

1.1.5 間苯三酚苷

目前已報(bào)道的間苯三酚苷主要分為碳苷和氧苷。Tian等[47]從直桿藍(lán)桉(Eucalyptusmaideni) 80 %丙酮提取物中分離鑒定了5個(gè)間苯三酚苷(236～240)?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖5。

圖5 間苯三酚苷類化合物Fig.5 Phloroglucinol glycosides

1.2 間苯三酚二聚體和三聚體

該類化合物是由亞甲基或苯并二氫呋喃環(huán)連接的2個(gè)間苯三酚單位而構(gòu)成。目前從鱗毛蕨屬(Dryopteris) 和舌蕨屬(Elaphoglossum) 中分離和鑒定了大量由亞甲基連接的二聚間苯三酚。從生物合成的角度考慮，由苯并二氫呋喃環(huán)連接的二聚體是由Diels-Alder反應(yīng)環(huán)合形成的，Tatsuta等[48]根據(jù)仿生途徑合成了sideroxylonal B。

Li等[49]從地耳草(Hypericumjaponicum) 中分離鑒定了9個(gè)二聚間苯三酚(241～249)。Socolsky等[50-53]從Elaphoglossumlindbergii、Elaphoglossumgayanum、Elaphoglossumpiloselloides、Elaphoglossumcrassipes中分離鑒定了18個(gè)異戊烯基型的二聚間苯三酚和4個(gè)三聚間苯三酚(250～264,268～271,277～280)。Harinantenaina等[54]從Mallotusoppositifolius葉和花序中分離鑒定了3個(gè)二聚間苯三酚(265～267)。Wu等[55]從儀花(Lysidicerhodostegia) 中分離鑒定了3個(gè)聚合間苯三酚(272、273、276)。Su等[9]從水翁(Cleistocalyxoperculatus) 干燥葉中分離鑒定了2個(gè)二聚間苯三酚(274和275)?；衔锝Y(jié)構(gòu)見圖6。

圖6 間苯三酚二聚體和三聚體Fig.6 Dimeric and trimeric phloroglucinols

1.3 褐藻多酚

褐藻多酚主要來源來褐藻屬植物，是一類分子量最大的間苯三酚化合物，以間苯三酚為基礎(chǔ)通過芳基、醚鍵聯(lián)接而形成，有抗氧化、抗菌等活性。Li等[56]從Eckoloniacava中分離鑒定了3個(gè)褐藻多酚(281和282)。Zou等[57]從鐵釘菜(Ishigeokamurae) 中分離鑒定了2個(gè)褐藻多酚(283和284)。化合物結(jié)構(gòu)見圖7。

圖7 褐藻多酚類化合物Fig.7 Phlorotannins

2 藥理活性

2.1 抗腫瘤活性

Fan等[58]對分離得到的5個(gè)PPAPs類間苯三酚進(jìn)行了細(xì)胞毒活性篩選，發(fā)現(xiàn)均含2個(gè)鄰位酚羥基的化合物garcicowin C、isogarcinol、garcinialone有較好的細(xì)胞毒活性，其IC50在2.23～26.1 μM。Le等[29]測試了schomburgkianones A-F(147～152)、schomburgkianones H(153)、guttiferone K(154)、oblongifolin C(155)、garciyunnanin A(156) 對哺乳動(dòng)物DNA聚合酶(polsα和λ) 及HeLa細(xì)胞的抑制活性，結(jié)果顯示這些化合物對HeLa細(xì)胞和polα的抑制趨勢相同，表明該類化合物的細(xì)胞毒性可能與其對DNA聚合酶的抑制有關(guān)。Zhang等[34]對從菲島福木(Garciniasubelliptica) 中分離鑒定的化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性評測，發(fā)現(xiàn)化合物175～178均有顯著活性，而garsubellin A則無活性，進(jìn)一步驗(yàn)證了苯甲?；鶎﹂g苯三酚類的體外活性起著關(guān)鍵的作用。Cottiglia等[44]對從香桃木(Myrtuscommunis) 中分離得到的3個(gè)化合物(223、224、231) 進(jìn)行了細(xì)胞毒性測試，結(jié)果顯示myrtucommulone A(231) 對MT-4、HepG2、CRL7065均有顯著活性，而myrtucommulones K和L(223和224) 則無活性，這提示化合物223和224缺失的間苯三酚中心可能對其細(xì)胞毒性起著重要作用。

2.2 抗菌活性

Olympicins A-E(1～5) 對金黃色葡萄球菌均表現(xiàn)出抑菌活性，其中olympicin A(1) 的MICs達(dá)0.5～1.0 mg/L[3]。Li等[49]選用大腸桿菌ATCC 11775、鼠傷寒沙門氏桿菌ATCC 6539、金黃色葡萄球菌ATCC 25922、糞腸桿菌ATCC 10541對地耳草(Hypericumjaponicum) 中分離得到的二聚間苯三酚進(jìn)行了抗菌活性評測，發(fā)現(xiàn)化合物hyperjaponicols A-D(241～244)、japonicin C(246)、sarothralen A(247) 表現(xiàn)出顯著的抗菌活性，MICs在0.8～3.4 μM，而sarothralen C(245) 活性較弱，推測4′-OH或C-5′的長脂肪鏈可能對該類化合物的活性有影響。相對于陽性對照品苯唑西林，callistrilone A(55) 對多重耐藥菌株StaphylococcusaureusATCC33591、S.aureusMu50和Enterococcusfaecium13-01有更強(qiáng)的抗菌活性，MICs在256-512 μg/mL[12]。Eugenials C和D(86和87) 對Bacillussubtilis、Staphylococcusaureus以及不同菌株的MRSA均顯示有效的抑制活性[14]。Socolsky等[50]對從Elaphoglossumlindbergii中分離鑒定的化合物進(jìn)行了抗菌活性測試，發(fā)現(xiàn)lindbergins E和F(250和251) 對Leishmania.braziliensis有明顯的抑制活性，而其乙酰化衍生物lindbergins G和H(252和277) 的抑菌活性則較弱，表明疏水性的增加導(dǎo)致了活性的降低。

2.3 抗氧化活性

32-hydroxy-ent-guttiferone M(173) 對DPPH和ABTS均有顯著的清除活性[33]。Wu等[46]對雙花金絲桃(Hypericumgeminiflorum) 分離得到的化合物生物活性測試，結(jié)果hyperielliptone HB(230) 顯示出抑制氧化性DNA損傷和抑制黃嘌呤氧化酶的作用。Lysidicins F-H(272、273、276) 以維生素E為對照，在濃度為0.1 μM/mL時(shí)抗氧化活性的抑制率為81.54%[55]。Diphlorethohydroxycarmalol(283) 和6,6′-bieckol(284) 對DPPH、羥基、烷基、超氧自由基有一定的清除活性[57]。

2.4 抗炎活性

Isopilosanols A-C(41～43)、pilosanidins A和B(39和40)、pilosanols A-C(44～46) 均有一定的抑制BV2小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生NO活性[8]。Cao等[17]對從紅千層(Callistemonrigidus) 中分離得到的9個(gè)間苯三酚-單萜進(jìn)行了抑制NO活性測試，結(jié)果顯示callisretones A和B(64和65) 有顯著活性，而callisalignene B(66)、2-methyl-1-[(5aR,8R,9aR)-5a,8,9,9a-tetrahydro-3-hy-droxy-1-methoxy-5a-methyl-8-(1-methylethyl)-4-dibenzofuran-yl]-1-propanone(67)、viminalins B和C(68和69)、viminalins H，L，N(70～72) 則無活性，提示重排的萜烯部分可能對此類化合物的NO抑制活性起著重要作用。Xu等[37]通過測定化合物對小鼠RAW264.7細(xì)胞上由LPS刺激的NO產(chǎn)生過程的抑制作用，發(fā)現(xiàn)hypermongone G(189) 有顯著的活性，其IC50為9.5 μM，而hypermongones A-C(183～185)、hypermongones E和F(186和187)、hypermongone H(189) 活性稍弱，IC50在14.5～27.3 μM，這表明金絲桃(Hypericummonogynum) 的抗炎活性可能與其主含的貫葉金絲桃素類似物有關(guān)。

2.5 抗病毒活性

Su等[9]分別采用細(xì)胞病理效應(yīng)(Cytopathic Effect,CPE) 和熒光法對從中水翁(Cleistocalyxoperculatus)分離得到的化合物進(jìn)行了體外抗病毒活性評價(jià)，結(jié)果顯示cleistoperlone A(274) 對HSV-1的抑制活性呈計(jì)量依賴性(IC50=7.50 ± 1.25 μM)，而operculatol A(47)、operculatol B(48)、cleistoperlone B(275) 及它們的生物合成前體thoxychalcone和champanone B均無抗病毒活性，表明2,4-二甲基-肉桂基-間苯三酚結(jié)構(gòu)部分對抗病毒活性不是必須的。Oblongifolin J(196)、oblongifolin M(141) 對非洲綠猴腎細(xì)胞中EV71誘導(dǎo)的CPE有顯著的抑制作用，IC50分別為31.3和16.1 μM[28]。

2.6 抗瘧活性

Dauphinol B(31)對惡性瘧原蟲Dd2耐藥菌株有較好的抑制活性，其IC50=0.8 ± 0.1 μM[7]。Harinantenaina等[54]對從Mallotusoppositifolius中分離得到的3個(gè)化合物進(jìn)行了生物活性測試，發(fā)現(xiàn)mallotojaponins B和C(265和266) 對有氯喹抗性的瘧原蟲有抑制活性，IC50分別為0.75 ± 0.30和0.14 ± 0.04 μM，而mallotophenone(267) 則無明顯活性，提示3,3-二甲基烯丙基結(jié)構(gòu)可能起著增強(qiáng)活性的作用。

2.7 其他活性

Hyperscabrones D-G(126～129)、hypermongone G(133)、hyperibone A(135)、hypermongone D(138)在濃度為10 μM時(shí)均有一定的神經(jīng)保護(hù)活性[22]。Zhou等[26]對從匙萼金絲桃(Hypericumuralum) 中分離得到的16個(gè)化合物(107～122) 的神經(jīng)保護(hù)作用進(jìn)行了評測，除了uralione I(115) 外，所有化合物均有神經(jīng)保護(hù)活性。Crassipin A(261) 在口服給藥為15 mg/kg的小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中顯示抗抑郁樣活性[53]。Eucarobustols A-I(77～85) 均有抗PTP1B活性，IC50在1.3～5.6 μM[19]。Psidials B和C(93和94) 有抑制PTP1B的活性，在濃度為10 μM時(shí)，抑制率分別為61.7%、38.8%[16]。Qin等[10]對從桉樹(Eucalyptusrobusta) 分離得到的3個(gè)化合物(49～51) 及它們的生物合成前體的eucalyprobusone A的抗炎活性、抑制乙酰膽堿酯酶(AchE) 和PTP1B活性進(jìn)來了評測，結(jié)果顯示僅(±)-eucalyprobusone A和(+)-eucalyprobusone A有一定的抗炎活性。此外，eucalyptusdimer A(49)、eucalyprobusone A、(+)-eucalyprobusone A、(-)-eucalyprobusone A均顯示一定的抑制AchE活性[10]。Li等[56]對從Eckoloniacava中分離鑒定的褐藻多酚進(jìn)行了一系列藥理活性測試，發(fā)現(xiàn)fucodiphloroethol G(281) 和phlorofucofuroeckol A(283) 有顯著的抗組胺活性。

3 展望

天然間苯三酚類化合物來源廣泛，化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣，酰基類、萜類、異戊烯基類占較大比例，其中多環(huán)多異戊烯基間苯三酚類因其特殊的生物合成途徑和藥理活性而備受關(guān)注，近十年不斷有新化合物被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。間苯三酚類有抗腫瘤、抗菌、抗抑郁等藥理活性，是一類很好的合成前體和藥物研發(fā)候選物，如hyperforin已廣泛用于臨床；也有化學(xué)工作者以3′-甲基丁酰基-間苯三酚為前體合成了一類具有強(qiáng)抗神經(jīng)炎癥活性的化合物；間苯三酚二聚體則具有多種活性，如有抗瘧和抗腫瘤活性的mallotojaponin C。但目前對天然間苯三酚類化合物的研究也存在一些問題，部分活性明顯的化合物則只報(bào)道了初步的藥理活性測試結(jié)果，應(yīng)對它們的藥理活性和作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究，以對化學(xué)合成和修飾、藥物研發(fā)提供更多的依據(jù)，進(jìn)一步更好的開發(fā)和應(yīng)用間苯三酚類化合物。