陳偉 李曉艷 董頻 謝晉 陳立曉 沈娟 張如霖 張莉娜

(1. 上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 200062；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 201620；3.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院病理科 上海 201620；4.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 上海 201620；5.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 上海 200025)

甲狀腺癌是臨床上最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率以每年5.3%逐年遞增。甲狀腺癌的病因尚未完全確定，但是認(rèn)為可能與基因突變、內(nèi)分泌激素、遺傳因素、放射性射線(xiàn)等有關(guān)[1]，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是最為常見(jiàn)的病理類(lèi)型,包括乳頭狀癌和濾泡狀癌，約占DTC的90%以上[2]。血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)是刺激甲狀腺生長(zhǎng)的重要因素。2006年Boelaert等[3]首次報(bào)道了血清TSH水平與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者血清TSH水平較甲狀腺良性結(jié)節(jié)(benign thyroid nodule, BTN)患者的TSH水平高，隨后TSH成為學(xué)者陸續(xù)研究的熱點(diǎn)，但其與甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性間的關(guān)系目前尚無(wú)定論。本研究擬探討血清TSH水平與DTC之間的關(guān)系，以期為臨床早期診斷提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)和血清游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)均在正常范圍；②每個(gè)病例均有完整的資料；③首次行甲狀腺手術(shù)。滿(mǎn)足上述全部條件者納入研究。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理為髓樣癌、低分化癌、鱗狀細(xì)胞癌；②既往有甲狀腺疾病史(如甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退病史、亞急性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎病史)、甲狀腺手術(shù)史或術(shù)前6個(gè)月內(nèi)口服甲狀腺激素或抗甲狀腺藥物史；③有其他頸部腫瘤手術(shù)或放射治療史。滿(mǎn)足上述任何一條者不納入研究。

1.2 一般資料 選擇2011年6月～2016年5月上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科收治并行甲狀腺手術(shù)的患者1 434例，其中男性426例、女性1 008例；年齡10～89歲；DTC 519例(乳頭狀癌512例、濾泡狀癌7例)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移181例、淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移112例(其中133例未行淋巴結(jié)清掃)；單純結(jié)節(jié)性甲狀腺腫877例、單純甲狀腺腺瘤26例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤12瘤。年齡<20歲20例，20～29歲92例，30～39歲158例，40～49歲286例，50～59歲484例，60～69歲308例，≥70歲86例。在分化型甲狀腺癌中，腫瘤直徑>10 mm 317例，≤10 mm 202例。

1.3 調(diào)查資料 調(diào)查內(nèi)容：①患者的一般情況，如性別、年齡、家族遺傳史、頭頸部照射史。②術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查，包括三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、甲狀腺素(TT4)、FT3、FT4及TSH。以上指標(biāo)均為本院核醫(yī)學(xué)科的檢測(cè)結(jié)果。TSH的正常值范圍為0.25～4 μIU/mL。③術(shù)后組織病理報(bào)告，包括病理分型、腫瘤直徑、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 DTC和BTN患者基本資料 男性426例，其中DTC 152例、BTN 274例；女性1 008例，其中DTC 367例、BTN 641例，男性DTC所占比例(35.68%)與女性患者(36.41%)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.068 7，P>0.05)。DTC組患者的平均年齡為(46.925±13.980)歲，BTN組患者的平均年齡為(53.936±11.956)歲，DTC患者的平均年齡小于BTN患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-9.6，P<0.05)。

2.2 不同年齡段的甲狀腺癌檢出率 不同年齡段的甲狀腺癌檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=106.87，P<0.05)。其中，30～39歲組的甲狀腺癌檢出率高于40～49歲組(χ2=10.80，P<0.05)；40～49歲組的甲狀腺癌檢出率高于50～59歲組(χ2=16.06，P<0.05)；<20歲、20～29歲與30～39歲3組之間甲狀腺癌檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.85，P=0.65)；50～59歲、60～69歲與≥70歲3組之間甲狀腺癌檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.65，P=0.72；表1、圖1)。

2.3 血清TSH水平與甲狀腺癌發(fā)生的關(guān)系 DTC患者術(shù)前血清TSH的平均水平為(2.488 5±1.577 2)μIU/mL，與BTN患者的(2.458 6±2.694 7)μIU/mL相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.27，P=0.79；表2)。將不同TSH表達(dá)水平的患者按照TSH正常參考值的下限(0.25 μIU/mL)和上限(4 μIU/mL)分為2組。再按照大致相同的患者數(shù)將TSH在正常范圍內(nèi)的患者分成3組，共得到5組：<0.25 μIU/mL組29例，0.25～1.49 μIU/mL組411例，1.50～2.48 μIU/mL組410例，2.39～4.00 μIU/mL組411例，>4 μIU/mL組173例。采用Cochran-Armitage 趨勢(shì)檢驗(yàn)，得出結(jié)論：隨著TSH表達(dá)水平的升高，甲狀腺癌所占比例也升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括TSH在參考值范圍之內(nèi)，也呈現(xiàn)此現(xiàn)象(Z=-1.98，P<0.05；表2、圖2)。

表1 不同年齡段甲狀腺癌檢出率的比較(n)

圖1. 不同年齡段甲狀腺癌檢出率

2.4 血清TSH水平與DTC有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 研究對(duì)象1 434例、BTN 915例、DTC 519例，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移181例、淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移112例(其中226例淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移不確定，給予排除)。統(tǒng)計(jì)分析頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組、陰性組和BTN組術(shù)前TSH水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組之間兩兩比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05；表3)。

表2 不同TSH水平組DTC與BTN患者所占比例[n(%)]

圖2. 甲狀腺癌在不同TSH水平值所占比例

2.5 血清TSH水平與DTC腫瘤直徑的關(guān)系 在519例DTC中，腫瘤直徑>10 mm者317例，≤10 mm者202例。統(tǒng)計(jì)分析術(shù)前TSH水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤10 mm、>10 mm和BTN組三者之間，術(shù)前TSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組之間兩兩比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表4)。

2.7 DTC發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 以性別、年齡、TSH水平作為自變量，以是否發(fā)生DTC作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，DTC的發(fā)生與年齡(OR=0.673，P<0.05)呈負(fù)相關(guān),而與性別(OR=1.051，P=0.699 2)、TSH水平(OR=1.115，P=0.056 4)無(wú)相關(guān)性(P值均>0.05；表5)。

表3 3組間的血清TSH水平比較

表4 3組間的情況和比較

表5 多因素Logistic回歸分析

3 討論

DTC是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率逐年升高，受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。目前確診主要依靠術(shù)后病理或者B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢。TSH是甲狀腺細(xì)胞最重要的作用激素，由垂體前葉分泌，能夠促進(jìn)甲狀腺激素的合成與分泌。長(zhǎng)期TSH分泌過(guò)多，可能促使甲狀腺組織細(xì)胞癌變率升高[3]。Rinaldi等[4]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌患者的TSH表達(dá)量顯著增加。多項(xiàng)關(guān)于TSH的研究也表明，TSH參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與發(fā)育，并具有抑制腫瘤壞死因子分泌的作用，同時(shí)可增強(qiáng)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的活性[5-6]。在甲狀腺癌組織中，部分濾泡細(xì)胞仍然保留著正常的受體，因此過(guò)量分泌的TSH有可能刺激癌組織的活化、增殖和轉(zhuǎn)移[7]。對(duì)DTC患者術(shù)后行TSH抑制治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯提高術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)率和無(wú)轉(zhuǎn)移率[8-9]。TSH水平高低與DTC的發(fā)生有關(guān)[10-11]，且甲狀腺癌TSH平均水平高于BTN[12]。Fiore等[13]研究表明，DTC的TSH水平明顯高于BTN，血清TSH每增加1 μIU/mL,DTC的發(fā)病率增加11%。甲狀腺癌的發(fā)生與血清TSH水平相關(guān)，當(dāng)血清TSH水平大于正常值時(shí)，甲狀腺癌的發(fā)生率明顯增加；即使在正常范圍內(nèi)，其發(fā)生率也隨著TSH水平的升高而升高[14]。Fighera等[15]對(duì)662例甲狀腺結(jié)節(jié)患者統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)TSH水平>1.64 mU/L時(shí)，甲狀腺癌的患病率明顯增加，且甲狀腺癌的發(fā)病率隨著TSH水平的增加而增加，即使TSH水平在參考值范圍內(nèi)。Mcleod等[16]對(duì)超過(guò)42 000例的甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中5 786例是甲狀腺癌，發(fā)現(xiàn)TSH水平與甲狀腺癌的發(fā)病率具有相關(guān)性。但也有學(xué)者認(rèn)為兩者之間并無(wú)必然聯(lián)系[17-19]。例如Negro等[20]對(duì)近3 000甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病率與TSH水平無(wú)關(guān)。本研究對(duì)術(shù)前血清TSH水平進(jìn)行分段，分析其與分化型甲狀腺癌的關(guān)系，結(jié)果顯示甲狀腺結(jié)節(jié)患者隨著血清TSH水平的增高，患甲狀腺癌的可能性也逐漸增加，即使TSH水平在參考值范圍內(nèi)也呈現(xiàn)出這種變化，與上述相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致，表明TSH與DTC的發(fā)生相關(guān)[15]。但是DTC患者術(shù)前血清TSH平均水平與BTN患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且Logistic回歸分析顯示，DTC的發(fā)生與TSH水平無(wú)相關(guān)性。綜上所述，TSH 水平雖然不能作為判斷甲狀腺癌的依據(jù)，但能為臨床提供一定的參考。

國(guó)外研究[21]結(jié)果提示，TSH水平在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但魏巍等[11]研究結(jié)果顯示，在DTC患者中，TSH在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者體內(nèi)平均水平明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移組，認(rèn)為高水平TSH可能與DTC發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究分析TSH水平與癌灶大小、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，結(jié)果顯示微小癌組與非微小癌組TSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組與陰性組之間TSH水平差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)TSH水平可能與癌灶大小、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移并無(wú)相關(guān)性，即與DTC的發(fā)展無(wú)明顯相關(guān)性。

TSH水平與甲狀腺良、惡性腫瘤患者性別和年齡的關(guān)系，目前文獻(xiàn)報(bào)道無(wú)一致結(jié)論。Polyzos等[22]認(rèn)為，性別不能作為判斷甲狀腺良、惡性腫瘤的依據(jù)；而Hegedüs 等[23]認(rèn)為，性別與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。Kumar等[24]對(duì)1 005例甲狀腺腫物患者行細(xì)針穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)男性患者甲狀腺癌發(fā)病率明顯高于女性。國(guó)內(nèi)研究[25-26]顯示，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)檢出率和年齡、性別具有相關(guān)性，其中高齡、男性屬于甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。然而有文獻(xiàn)[27]報(bào)道顯示，男性甲狀腺癌患者比例較女性低，提示雌激素水平與其發(fā)病可能相關(guān)。雖然本研究中分化型甲狀腺癌和結(jié)節(jié)性甲狀腺癌在性別構(gòu)成上無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且Logistic回歸分析顯示，DTC的發(fā)生與性別無(wú)相關(guān)性，但兩者女性的發(fā)病人數(shù)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性人數(shù)(1∶2.4)，提示雌激素有可能參與甲狀腺腫瘤的發(fā)生。Fighera等[15]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者的平均年齡(45.8歲)小于良性結(jié)節(jié)(50歲)患者。有學(xué)者[9]認(rèn)為，甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素包括<20歲和>70歲、男性、結(jié)節(jié)直徑>4 cm等。但Raparia等[28]研究結(jié)果顯示，年齡與甲狀腺腫瘤的良、惡性無(wú)關(guān)。本研究中，我們分別對(duì)DTC和BTN患者的一般資料對(duì)比分析可得，DTC患者的平均年齡小于BTN患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將年齡分段研究分析，發(fā)現(xiàn)不同年齡段的甲狀腺癌檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著年齡的上升，甲狀腺癌發(fā)生率呈降低趨勢(shì)；Logistic回歸分析顯示，低齡是甲狀腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多方面報(bào)道無(wú)一致結(jié)論，為何會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，尚需要進(jìn)一步研究闡明。

綜合本次研究可發(fā)現(xiàn)，低齡、女性、高水平TSH可在一定程度預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性。但是本研究為回顧性研究，有樣本選擇偏倚可能，TSH與DTC之間的關(guān)系仍需要多中心、前瞻性研究進(jìn)一步探究證實(shí)。