李桐,黃琪,梁鳳霞

(湖北中醫(yī)藥大學(xué),武漢 430060)

血管性癡呆(vascular dementia, VD)是指由缺血性卒中、出血性卒中而造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的一種獲得性智能損害綜合征,是一種慢性的進(jìn)行性疾病,其臨床表現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外,尚有系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為,已經(jīng)成為繼阿爾茨海默病后的第二大癡呆疾病。近年來(lái)隨著人口的老齡化,VD 發(fā)病漸有上升趨勢(shì),這不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,也給患者家庭、社會(huì)及國(guó)家增添了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。

為了考察針刺療法對(duì)比藥物是否對(duì)血管性癡呆具有更為可靠的療效,本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法,對(duì)近年來(lái)在國(guó)內(nèi)發(fā)表的有關(guān)針刺治療血管性癡呆的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta 分析,評(píng)價(jià)針刺療法在治療血管性癡呆的療效,在高質(zhì)量臨床證據(jù)基礎(chǔ)上,綜合 Meta 分析的療效評(píng)價(jià)的定性信息與層次分析法的結(jié)局概率的定量信息,從有效率、日常生活活動(dòng)量表(ADL)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)評(píng)分幾方面進(jìn)行分析,以期獲得針刺干預(yù)VD 的最優(yōu)干預(yù)方式,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有納入研究是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否設(shè)有盲法;②VD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)均可,美國(guó)精神病統(tǒng)計(jì)和診斷手冊(cè)第4 版(DSM-IV)、美國(guó)加州AD診斷和治療中心(ADDTC)標(biāo)準(zhǔn)、WHO 疾病分類(lèi)第10 修訂版(ICD-10)以及 NINDS-AIREN;③要有明確的結(jié)局測(cè)量指標(biāo),結(jié)局測(cè)量指標(biāo)包括治療有效率、治療前后的ADL、MMSE、HDS 等評(píng)分;④符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基本要求,文中要出現(xiàn)“隨機(jī)”一詞,有平行對(duì)照的組別。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①納入的文獻(xiàn)使用的隨機(jī)方法不正確;②納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)殘缺、信息不全;③為了更加明確針刺治療對(duì)患者的療效,避免是藥物對(duì)患者起作用,如果對(duì)照組中的干預(yù)措施也使用針刺,則排除;④如果試驗(yàn)組干預(yù)措施使用藥物治療,則排除。其中③④是為了驗(yàn)證單純針刺治療VD 的療效性。

1.3 信息來(lái)源及檢索策略

1.3.1 信息來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library(CENTRAL)、Pubmed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)、中國(guó)維普(VIP)和中國(guó)萬(wàn)方等中英文數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018 年4 月,納入數(shù)據(jù)庫(kù)中所有比較針刺療法治療VD 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。語(yǔ)種限制為中、英文,試驗(yàn)類(lèi)型僅限于人類(lèi)臨床試驗(yàn)。

1.3.2 中文檢索策略

①針;②針刺;③電針;④血管性癡呆;⑤多發(fā)梗塞性癡呆;⑥癡呆;⑦(①OR②OR③)AND(④OR⑤OR⑥)即為檢索結(jié)果。

1.3.3 英文檢索策略

①acupuncture;②pharmacopuncture;③vascular dementia;④VD;⑤VaD;⑥(①OR②)AND(③OR④OR⑤)即為檢索結(jié)果。

1.4 研究選擇及資料提取

由兩名協(xié)助者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),排除各種明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)并交叉核對(duì)結(jié)果,如果有遇分歧,則由第三名研究人員介入?yún)⑴c討論決定,納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)價(jià),隨后提取資料項(xiàng)目包括患者基本信息、樣本量、干預(yù)和對(duì)照措施的方法、結(jié)局指標(biāo)、回訪、不良事件等。

1.5 分析方法

統(tǒng)計(jì)軟件用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.2版軟件。若分析指標(biāo)是二分類(lèi)變量,選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR值)為合并統(tǒng)計(jì)量,若分析指標(biāo)是數(shù)值變量,則選擇均數(shù)差(MD或WMD),或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)分析變量,均可以 95%可信區(qū)間(CI)表示。首先采用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若I2＜50%且P＞0.1,則各研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;若 50%≤I2≤75%同時(shí)P＜0.1,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;若I2＞75%且P＜0.1,則說(shuō)明各研究間存在明顯異質(zhì)性,不能進(jìn)行合并分析,僅對(duì)其進(jìn)行描述性分析[2]。

1.6 其他分析

對(duì)有效率、MMSE、HDS 異質(zhì)性均進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的敏感性分析,并相應(yīng)對(duì)有效率、MMSE、HDS 進(jìn)行亞組分析。搜索指南得知,胞二磷膽堿、都可喜、喜得鎮(zhèn)、舒腦寧屬于腦代謝激活劑;尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑,故亞組分為兩大類(lèi)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 研究選擇

初步檢出3348 篇文獻(xiàn),經(jīng)過(guò)剔重及閱讀文題、摘要、全文,最終納入 17 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中英文文獻(xiàn)1 篇[3],具體流程見(jiàn)圖1。在這17 篇文獻(xiàn)中,無(wú)相同的作者,且數(shù)據(jù)無(wú)相似之處,故不存在抽樣偏倚。最后納入研究的文獻(xiàn)共17 篇。在隨機(jī)化方法上,有6 篇[3-8]交代為按隨機(jī)數(shù)字表法,占總比例的35%,4 篇[8-11]交代為按 HDS 評(píng)分將在同一等級(jí)內(nèi)得分相同或加減 1～3分的方法隨機(jī)分配,占總比例的24%;2 篇[12-13]交代為按中心區(qū)組隨機(jī)化方法分配,占總比例的 12%;其他未交代具體方法,占總比例的29%。應(yīng)用分配隱匿的共有2篇[12-13],占總體比例 12%,有 7 篇[4,6-7,12-15]出現(xiàn)脫落、失訪,并進(jìn)行了相關(guān)描述,占總體比例 41%,脫落人數(shù) 65例,占總體人數(shù)為4.8%,其中1 例因過(guò)敏后手臂出現(xiàn)紅疹停止試驗(yàn),其余未訴特殊安全不良事件。

圖1 針刺治療血管性癡呆文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 研究一般情況

共納17 篇文獻(xiàn),均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入文獻(xiàn)基本信息結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 研究偏倚

按照Cochrane Handbook 5.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如圖2 所示。結(jié)果提示大多數(shù)納入試驗(yàn)質(zhì)量不高,17 個(gè)研究中只有5 個(gè)研究偏倚度低、質(zhì)量較高,12個(gè)研究隨機(jī)序列產(chǎn)生方法方面存在選擇性偏倚低風(fēng)險(xiǎn)。7 個(gè)研究詳述脫落、失訪,考慮偏倚存在低風(fēng)險(xiǎn)。所有研究未使用盲法,存在實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚高風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 針刺治療血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

2.4 研究結(jié)果

11 篇[3-8,10,12,14-16]納入有具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)均以日常生活活動(dòng)量表(ADL)評(píng)分為療效判定指標(biāo),應(yīng)用 Meta分析比較針刺組與藥物組 ADL 評(píng)分,采用隨機(jī)效應(yīng)模型[異質(zhì)性檢驗(yàn)示P＜0.00001,I2=96%,合并治療效應(yīng)為-1.12(-6.91,4.67)]不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,納入的 11個(gè)獨(dú)立研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì),不主張合并,僅進(jìn)行描述性分析。此外,有效率、MMSE、HDS 分析如下。

2.4.1 有效率分析

將這10 篇[3,6-7,9-11,16-19]文獻(xiàn)都采用計(jì)數(shù)資料分析的文獻(xiàn)進(jìn)行合并Meta 分析,得到控制、顯效、有效與及改善合并成一項(xiàng)處理,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果示異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.05,I2=47%,合并治療效應(yīng)為1.28(1.14,1.44),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由圖3 可見(jiàn),針刺療法對(duì)治療VD 的效果優(yōu)于藥物療法。另外,針刺對(duì)比鈣離子拮抗劑進(jìn)行了亞組分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)分別是P=0.32,I2=15%,合并治療效應(yīng)分別為 1.23(1.10,1.37),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可見(jiàn)在有效率方面,針刺療法效果優(yōu)于鈣離子拮抗劑。針刺對(duì)比腦代謝激活劑進(jìn)行亞組分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)分別示P=0.004,I2=77%,合并治療效應(yīng)分別為 1.46(1.04,2.06),提示異質(zhì)性過(guò)大,僅進(jìn)行描述性分析,根據(jù)森林圖,剔除李思康2012 后,示異質(zhì)性檢驗(yàn)分別是P=0.31,I2=15%,合并治療效應(yīng)分別為 1.60(1.24,2.06),說(shuō)明異質(zhì)性來(lái)源多與此篇文獻(xiàn)有關(guān),重新審查原文,考慮與患者輕重、治療療程相關(guān)。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

2.4.2 HDS 的比較分析

9 篇[4-6,8,10-11,15-17]納入有具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)均以 HDS為療效判定指標(biāo),對(duì)其進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果見(jiàn)圖4,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.06,I2=47%),這 9項(xiàng)試驗(yàn)治療末期HDS 值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為 2.89(1.89,3.89),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表示針刺組較藥物組在提高HDS 評(píng)分的能力強(qiáng)。另外,針刺對(duì)比鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑進(jìn)行亞組分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)分別是P=0.19,I2=33%,P=0.15,I2=46%,療效指標(biāo)分別為2.43(1.47,3.38)、4.69(2.36,7.02),均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可見(jiàn)在提高HDS 評(píng)分方面,針刺療法效果優(yōu)于鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑。就納入文獻(xiàn)森林圖提示,胡晶晶2009 所示差異較大,考慮存在風(fēng)險(xiǎn)影響療效判定,故嘗試剔除 9 項(xiàng)研究中權(quán)重較大的 1 項(xiàng)(胡晶晶2009),將剩余的合并研究分析,如圖5 所示,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.17,I2=32%),這8 項(xiàng)試驗(yàn)治療末期 HDS 值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為3.13(2.23,4.03),與總體合并效應(yīng)量相比是有所變化,但未具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明總體分析結(jié)果穩(wěn)定,剔除的研究對(duì)同質(zhì)性有所影響,但不影響有效率的分析結(jié)論,但重新閱讀文獻(xiàn)后,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與胡晶晶2009 這篇研究的患者病情輕重相關(guān)。

2.4.3 MMSE 評(píng)分改變的比較分析

9 篇[4-7,13-15,17-18]納入有具體數(shù)據(jù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均以MMSE評(píng)分為療效判定指標(biāo),共包括747例患者,應(yīng)用Meta 分析比較治療末期針刺組與藥物組的MMSE 評(píng)分,結(jié)果見(jiàn)圖6。采用隨機(jī)效應(yīng)模型,異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.02,I2=57%,這9 項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MMSE 值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為 1.49(0.91,2.07),兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)論表明,在改善 VD 患者 MMSE 評(píng)分方面,針刺療法較藥物療法更顯著。另外,針刺對(duì)比鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑進(jìn)行亞組分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)分別示P=0.09,I2=50%,P=0.12,I2=49%,療效指標(biāo)分別為 1.70(1.05,2.35)、1.24(0.20,2.28),均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)論是在提高M(jìn)MSE 評(píng)分方面,針刺療法效均優(yōu)于鈣離子拮抗劑和腦代謝激活劑。

就納入文獻(xiàn)森林圖提示,安鵬2014 所示差異較大,考慮存在風(fēng)險(xiǎn)影響療效判定,故嘗試剔除 9 項(xiàng)研究中權(quán)重較大的1 項(xiàng)(安鵬2014),將剩余的合并研究分析,如圖7 所示,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.27,I2=20%),這8 項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MMSE 值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為 1.74(1.30,2.17),與總體合并效應(yīng)量相比是有所變化,但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明總體分析結(jié)果穩(wěn)定,剔除的研究對(duì)同質(zhì)性有所影響,但不影響MMSE 評(píng)分的分析結(jié)論,但也說(shuō)明安鵬2014 數(shù)據(jù)與其他文獻(xiàn)存在較大差異性,重新閱讀文獻(xiàn)后,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與患者病情輕重、病程長(zhǎng)短、針刺穴方相關(guān)。

圖3 針刺組與藥物組之間有效率的Meta 分析森林圖

圖4 針刺組與藥物組之間HDS 評(píng)分的Meta 分析森林圖

圖5 針刺組與藥物組之間HDS 評(píng)分的Meta 分析森林圖(剔除胡晶晶2009 后)

圖6 針刺組與藥物組之間MMSE 評(píng)分的Meta 分析森林圖

圖7 針刺組與藥物組之間MMSE 評(píng)分的Meta 分析森林圖(剔除安鵬2014 后)

2.4.4 發(fā)表偏倚分析

以針刺組與藥物組的臨床療效對(duì)比做倒漏斗圖式分析,顯示其趨勢(shì)不對(duì)稱,未呈倒漏斗形,但基準(zhǔn)線左側(cè)分布數(shù)量為 4,右側(cè)分布數(shù)量為 5,可以認(rèn)為存在發(fā)表性偏倚的可能性較大,產(chǎn)生偏倚的原因考慮與樣本量大小、隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法實(shí)施關(guān)系較大。詳見(jiàn)圖8。

圖8 針刺組與藥物組之間有效率的Meta 分析漏斗圖

3 討論

共納入17個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,在VD的治療研究中,針刺對(duì)比藥物治療在有效率方面有更好的療效;對(duì)于改善MMSE評(píng)分及提高HDS評(píng)分,針刺治療較藥物治療具有更佳的療效,且明顯優(yōu)于鈣離子拮抗劑、腦代謝激活劑;對(duì)于改善患者ADL 評(píng)分與藥物組對(duì)比，治療效果差異不明顯。中醫(yī)學(xué)的內(nèi)在原則是辨證論治與整體觀念,要想針刺療法取得較好的療效就需遵守這一原則,而這恰恰又與臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)要求治療方案有所矛盾,針對(duì)本研究所使用評(píng)價(jià)方法的適用性尚存在一些爭(zhēng)論。由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)自身存在的不足及中醫(yī)藥的特殊性,對(duì)針灸乃至中醫(yī)藥研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí),尋求新的方法學(xué)突破顯得尤為迫切。

納入的 17 篇文獻(xiàn)有部分沒(méi)有進(jìn)行隨機(jī)方案的分配隱藏和盲法,并且試驗(yàn)納入患者排除標(biāo)準(zhǔn)各有差異,同時(shí)這些試驗(yàn)所用的取穴方法及處方、治療療程長(zhǎng)短、治療時(shí)間周期、針刺處方、測(cè)量指標(biāo)等因素都不盡相同,這些會(huì)引起研究方法的異質(zhì)性。療效分析仍需進(jìn)行大樣本、多中心、高標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以補(bǔ)充說(shuō)明。就現(xiàn)行的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)而言,納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍較低,主要體現(xiàn)在隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式不明確、未進(jìn)行隱蔽分組、未使用盲法,在分配、實(shí)施、測(cè)量、統(tǒng)計(jì)、報(bào)告等諸多環(huán)節(jié)存在產(chǎn)生偏倚的可能。由于各組納入的研究數(shù)量較少,且文獻(xiàn)質(zhì)量較低,使得本研究證據(jù)的強(qiáng)度降低,從而降低了結(jié)論的可靠性。另外,指南指示VD 治療的一線用藥為膽堿酯酶抑制劑,如多奈哌齊、卡巴拉汀等藥物,在納入的文獻(xiàn)對(duì)照組中并未體現(xiàn),所以在一方面也影響了相應(yīng)的療效指標(biāo)。因此,應(yīng)努力尋求大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究和聯(lián)合多個(gè)RCT 的系統(tǒng)評(píng)價(jià),另外應(yīng)在納入文獻(xiàn)之前結(jié)合指南,充分理解指南,以求分析得當(dāng)。在今后的針灸臨床試驗(yàn)中,設(shè)計(jì)大樣本多中心并嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)分配、隱蔽分組和盲法評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才是未來(lái)的發(fā)展方向。