汪偉 汪仁斌 張偉赫 佟杰 孫少杰 段曉慧 劉尊敬 焦勁松 彭丹濤

副腫瘤性神經(jīng)綜合征是由惡性腫瘤引起遠(yuǎn)隔神經(jīng)系統(tǒng)損害的一組綜合征，其臨床表現(xiàn)多樣，常見類型包括副腫瘤性邊緣葉腦炎、副腫瘤性小腦共濟(jì)失調(diào)、副腫瘤性感覺神經(jīng)元病等，血清及腦脊液副腫瘤抗體陽性為其重要診斷線索[1-3]。迄今為止，國內(nèi)僅檢索到數(shù)篇副腫瘤性周圍神經(jīng)病的個(gè)案報(bào)道，其中以亞急性感覺神經(jīng)元病相對常見。國外研究顯示，副腫瘤性周圍神經(jīng)病患者也可以小纖維受累為主[4]，部分患者出現(xiàn)體位性低血壓、假性腸梗阻等自主神經(jīng)受累[5]。本文回顧性分析作者醫(yī)院收治的3例抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)病患者臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集北京中日醫(yī)院2015年7月至2017年7月診治的3例抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)病患者。患者均符合Graus等2004年提出的副腫瘤綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)亞急性或慢性病程；(2)以肢體麻木疼痛力弱等周圍神經(jīng)病變癥狀為主訴入院；(3)血清和/或腦脊液抗Hu抗體陽性；(4)住院期間完善神經(jīng)電生理檢查；(5)無其他明確病因可解釋患者周圍神經(jīng)病變。

1.2 方法回顧性收集患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、神經(jīng)電生理檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查等特征。3例患者均進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，包括感覺運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)、針極肌電圖檢查以及皮膚交感反應(yīng)測定；2例患者完善24 h長程腦電圖檢查。所有患者均完成血常規(guī)、肝腎功、葉酸及維生素B12水平測定、腫瘤標(biāo)記物篩查、抗核抗體譜、術(shù)前感染檢查；血和腦脊液寡克隆區(qū)帶、神經(jīng)副腫瘤抗體(ONAs)、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體以及血尿免疫固定電泳。3例患者均進(jìn)行胸部CT平掃、腹部及盆腔超聲；2例進(jìn)行全身PET-CT掃描。1例患者行支氣管鏡肺活檢病理檢查。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)3例患者中男1例，女2例，均以對稱性肢體麻木疼痛癥狀起病，2例(例2、例3)伴體位性低血壓及尿便障礙。主要癥狀特點(diǎn)及陽性體征見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查3例患者血尿便常規(guī)、肝腎功能、葉酸維生素B12水平、感染篩查、抗核抗體譜及血尿免疫固定電泳結(jié)果均在正常范圍。3例患者腦脊液白細(xì)胞數(shù)、蛋白定量均正常范圍，其他常規(guī)、生化檢查亦未見明顯異常；腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查顯示正常2例(例2、例3)，輕度淋巴細(xì)胞反應(yīng)1例(例1)；3例患者血清及腦脊液副腫瘤抗體抗Hu抗體均陽性，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(包括GQ1b、GD1b)均陰性。

2.3 影像學(xué)及腫瘤相關(guān)檢查3例患者頭部及頸椎MRI平掃均未見明顯異常。例1血清腫瘤標(biāo)記物胃泌素釋放肽前體(ProGRP)1295.73 pg/mL(正常值<50 pg/mL)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)17 ng/mL (正常值<16.3 ng/mL)，癌胚抗原(CEA)5.32 ng/mL；胸部CT檢查：右肺上葉占位伴肺不張(圖1A)，縱隔及肺門區(qū)可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)；PET-CT檢查：右肺上葉團(tuán)塊代謝增高(圖1B)，考慮惡性病變，伴右側(cè)鎖骨上、右肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右髂骨、恥骨轉(zhuǎn)移；支氣管鏡檢查顯示右

表1 3例抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)病患者臨床特點(diǎn)

注：1 mmHg=0.133 kPa

注：A：胸部CT檢查可見右肺占位病變；B：PET-CT檢查顯示右肺腫瘤為高代謝，提示為惡性腫瘤；C：支氣管鏡活檢病理可見固有層腫瘤細(xì)胞團(tuán)巢狀浸潤，核漿比高，胞漿少，核染色質(zhì)椒鹽樣，核仁不明顯，核分裂象多見(HE染色，×400)；D：支氣管鏡活檢病理顯示腫瘤細(xì)胞呈胞漿點(diǎn)狀著色，符合小細(xì)胞肺癌特點(diǎn)(CK7免疫組化染色，×400) 圖1 例1患者肺部腫瘤影像學(xué)及病理檢查

注：A：胸椎MRI平掃顯示后索高信號(箭頭所示)；B：胸部CT檢查結(jié)果提示間質(zhì)改變；C：腹部CT檢查顯示腸管擴(kuò)張，提示假性腸梗阻 圖2 例2患者影像學(xué)檢查

病例編號感覺傳導(dǎo)運(yùn)動傳導(dǎo)針極肌電圖皮膚交感反應(yīng)測定例1右側(cè)尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常,波幅減低;右側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常右側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度正常右側(cè)脛前肌MUAP正常范圍雙下肢未測出,雙上肢潛伏期延長,波幅減低例2雙側(cè)脛神經(jīng)、右側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常,波幅減低雙側(cè)脛神經(jīng)、右側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢右側(cè)脛前肌、股四頭肌、股二頭肌MUAP正常范圍雙下肢、雙上肢潛伏期未測出例3雙側(cè)脛神經(jīng)、右側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度未測出雙側(cè)脛神經(jīng)、右側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢,正中神經(jīng)運(yùn)動潛伏期延長右側(cè)股四頭肌MUAP時(shí)限延長,右側(cè)脛前肌MUAP時(shí)限正常高限雙下肢、雙上肢潛伏期未測出

注：MUAP：運(yùn)動單位動作電位

肺上葉支氣管開口被腫物完全阻塞，表面血管豐富，活檢組織脆、出血明顯，其活檢病理(右肺上葉支氣管)為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，考慮為小細(xì)胞肺癌(圖1C、1D)，免疫組化檢查顯示CD56(+)、Syn(+)、CgA(-)、TTF-1(+)、Ki67(約90%+)、CK5/6(-)、CK7(點(diǎn)狀+)、NapsinA(-)、P63(-)、P40(-)。例2患者血清腫瘤標(biāo)記物篩查示NSE19 ng/mL；胸椎MRI平掃提示后索長節(jié)段異常信號(圖2A)；胸部CT示雙肺間質(zhì)改變(圖2B)；腹部CT示小腸擴(kuò)張符合腸梗阻影像(圖2C)；PET-CT檢查未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤證據(jù)。例3患者血清腫瘤標(biāo)記物篩查示ProGRP 213 pg/mL，NSE 36 ng/mL；乳腺、子宮及附件B超未見明顯異常；胸部CT提示雙肺間質(zhì)改變、縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮小細(xì)胞肺癌可能大，建議超聲氣管鏡引導(dǎo)下穿刺病理檢查。

2.4 神經(jīng)電生理檢查具體結(jié)果見表2。3例患者感覺傳導(dǎo)檢查均出現(xiàn)感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)波幅下降，1例(例3)未引出肯定波形。2例(例2、例3)患者運(yùn)動傳導(dǎo)檢查出現(xiàn)傳導(dǎo)速度減慢，1例(例3)出現(xiàn)遠(yuǎn)端潛伏期延長。1例患者針極肌電圖提示慢性失神經(jīng)損害。3例患者均出現(xiàn)皮膚交感反應(yīng)測定異常，2例(例2、例3)未引出波形，1例下肢未引出波形，上肢潛伏期延長。2例(例2、例3)行24 h長程腦電圖檢查，1例(例2)示中度異常，發(fā)作間歇期(睡眠中)可見癲癇樣放電；1例(例3)示邊緣狀態(tài)，未見癲癇樣放電。

2.5 治療及預(yù)后例1患者診斷小細(xì)胞肺癌后轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科行EP方案化療(依托泊苷150 mg d1-3，順鉑40 mg d1-3)，第1周期化療后患者下肢疼痛明顯好轉(zhuǎn)、麻木減輕，后患者規(guī)律化療3個(gè)月，發(fā)病2年后因肺癌死亡。例2患者給予營養(yǎng)支持、營養(yǎng)神經(jīng)及甲強(qiáng)龍500 mg(1次/d，×3 d)后改口服潑尼松60 mg(1次/d)并逐漸減量治療，出院3個(gè)月電話隨訪時(shí)患者死亡。例3患者經(jīng)會診考慮肺癌后自動出院，失訪。

3 討論

副腫瘤性感覺神經(jīng)元病為最常見的副腫瘤性周圍神經(jīng)病類型[3]，以小纖維受累為著的副腫瘤性周圍神經(jīng)病則偶見報(bào)道[4]。本研究報(bào)道的3例抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)病均出現(xiàn)明顯的小纖維神經(jīng)病，亞急性起病的陽性感覺癥狀為本組患者常見臨床表現(xiàn)，其中例1患者以痛性周圍神經(jīng)病為主訴就診，另2例患者病程中也出現(xiàn)明顯的感覺異常及肢體遠(yuǎn)端針刺樣疼痛。Oki等[4]于2007年報(bào)道4例以感覺異常為主要表現(xiàn)的痛性周圍神經(jīng)病類型的副腫瘤性周圍神經(jīng)病患者，患者均為中老年起病，其癥狀可對稱性或多灶性分布，其中2例患者伴抗Hu抗體陽性。

抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤神經(jīng)綜合征患者以自主神經(jīng)受累為常見臨床表現(xiàn)，且有自主神經(jīng)受累的患者常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)損害[5]。本組入組患者亦出現(xiàn)明顯的自主神經(jīng)受累，例2患者以體位性低血壓暈厥及假性腸梗阻為主要主訴就診，例3出現(xiàn)腹瀉便秘交替與尿失禁等典型自主神經(jīng)受累表現(xiàn)。本組3例患者電生理檢查皮膚交感反應(yīng)測定均異常，其電生理損害情況與臨床癥狀具有一致性，例2、例3患者上下肢均未引出波形，例1患者為下肢未引出波形，上肢潛伏期延長，波幅下降。

文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)典的感覺神經(jīng)元神經(jīng)病或許較既往學(xué)者所預(yù)期的少見[3，6]。本組患者中，例3患者于病程后期出現(xiàn)典型感覺性共濟(jì)失調(diào)癥狀、體征，其神經(jīng)電生理檢查出現(xiàn)上下肢感覺傳導(dǎo)波幅未測出，與其大直徑感覺纖維受累癥狀體征明顯相一致。例2患者出現(xiàn)上下肢感覺傳導(dǎo)波幅下降，運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢，為副腫瘤周圍神經(jīng)病常見神經(jīng)電生理特點(diǎn)[6-7]；例2患者出現(xiàn)脊髓MRI后索高信號結(jié)合其上下肢感覺傳導(dǎo)波幅下降高度提示感覺神經(jīng)元病變[8]。

本組患者運(yùn)動纖維受累癥狀體征相對輕微，例3患者病程中出現(xiàn)肉跳現(xiàn)象提示運(yùn)動纖維受累可能。這與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致[6-7，9]。在神經(jīng)電生理方面，例1患者運(yùn)動神經(jīng)纖維傳導(dǎo)及針極肌電圖檢查結(jié)果均為正常范圍，例2患者運(yùn)動纖維傳導(dǎo)出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢而針極肌電圖未見失神經(jīng)電位，例3患者同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢及針極肌電圖出現(xiàn)慢性失神經(jīng)改變。

副腫瘤綜合征患者可同時(shí)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭或肌肉多部位重疊或廣泛受累[1]；抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)病常伴有不同程度中樞神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)受累[7]。本組3例患者均出現(xiàn)感覺纖維及自主神經(jīng)纖維受累；另外，例2患者出現(xiàn)發(fā)作性癥狀，體位相關(guān)的發(fā)作性意識喪失考慮與體位性低血壓相關(guān)，但同時(shí)夜間平臥位出現(xiàn)的腦電圖監(jiān)測癲癇樣放電不除外大腦皮層受累可能。Greenlee曾對抗Hu抗體相關(guān)癲癇進(jìn)行了報(bào)道[10]；例3患者出現(xiàn)雙手不自主僵直考慮不除外為合并副腫瘤相關(guān)離子通道病可能。當(dāng)患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)及其他神經(jīng)系統(tǒng)多部位受累時(shí)，需考慮副腫瘤綜合征的可能。

臨床上，當(dāng)患者出現(xiàn)感覺自主神經(jīng)纖維受累為主的周圍神經(jīng)病，需考慮與類淀粉周圍神經(jīng)病、糖尿病周圍神經(jīng)病、法布雷病等其他病因所致小纖維神經(jīng)病變相鑒別。未能明確病因時(shí)，需進(jìn)行血清及腦脊液抗Hu抗體檢測?？笻u抗體于1985年首次被描述，2004年由Graus等歸類為副腫瘤神經(jīng)綜合征特征性抗體[2]，約50%～60%抗Hu抗體陽性的副腫瘤神經(jīng)綜合征患者出現(xiàn)感覺(運(yùn)動)性周圍神經(jīng)病[1，9]，而在病因未明的感覺性周圍神經(jīng)病患者中，抗Hu抗體檢測對于診斷副腫瘤神經(jīng)綜合征具有99%的特異性及82%的敏感性[5]。同時(shí)，研究結(jié)果顯示，該病預(yù)后較差，約80%的抗Hu抗體陽性的副腫瘤神經(jīng)綜合征患者在隨訪4年時(shí)間內(nèi)診斷小細(xì)胞肺癌[9]，且70%患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征出現(xiàn)于腫瘤診斷之前[9]。在疾病早期進(jìn)行針對腫瘤治療或免疫治療可能改善患者周圍神經(jīng)癥狀[4，9]。

綜上所述，抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤周圍神經(jīng)病患者可出現(xiàn)自主神經(jīng)、小直徑感覺纖維、大直徑感覺纖維及運(yùn)動纖維受累的癥狀體征，可合并不同程度神經(jīng)系統(tǒng)的多系統(tǒng)損害，臨床上早期識別、早期診斷可能改善患者預(yù)后。