楊清梅 薛崢 毛志娟 高紅鈴 熊永潔

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)第二常見的神經(jīng)退行性疾病。姿勢不穩(wěn)(postural instability，PIS)是PD常見的中軸癥狀，是導(dǎo)致跌倒發(fā)生風(fēng)險增加的原因之一。PIS常發(fā)生于PD的中晚期，被認(rèn)為是疾病進展的標(biāo)志之一，左旋多巴的使用可能加劇其發(fā)生[1]。然而有研究表明早期PD患者亦可出現(xiàn)PIS[2]，但在臨床實踐中，通過常規(guī)平衡功能評估量表常難以檢出。

穿戴式慣性加速度器(accelerometers，ACC)是一種便攜式的、相對低成本的用于測量姿勢穩(wěn)定性(postural stability，PS)及步態(tài)分析的工具，可檢測出臨床表現(xiàn)輕微的平衡功能受損及步態(tài)障礙[3]。本研究應(yīng)用APDM Mobility穿戴式傳感器測定PD患者安靜站立時在睜閉眼、左旋多巴治療前后等條件下的PS指標(biāo)，分析早期PD患者靜態(tài)PS改變及與不同視覺狀態(tài)及藥物應(yīng)用之間的關(guān)系，以早期識別PD患者PIS并為其干預(yù)措施提供策略。

1 對象和方法

1.1 對象收集2019年2月至2019年6月作者醫(yī)院收治的原發(fā)性PD患者30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中國PD診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)中原發(fā)性PD的診斷[4]；(2)改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級1～2期，即早期PD；(3)未服用任何抗PD藥物治療；(4)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)得分≥24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)可引起PIS及步態(tài)異常的其他神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、視覺或前庭系統(tǒng)等病癥；(2)行神經(jīng)核團毀損術(shù)或腦深部電刺激術(shù)者。同期招募相應(yīng)PD患者的配偶20名為對照受試者，對照組與PD組年齡、性別匹配。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)MMSE≥24分；(2)無可引起PIS及步態(tài)異常的神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、視覺障礙或前庭系統(tǒng)等疾病。所有受試者均知情同意參與試驗。

1.2 方法

1.2.1臨床資料：收集受試者性別、年齡、身高、體質(zhì)量等一般資料，以及PD患者臨床特征資料，包括病程、改良H-Y分級量表、統(tǒng)一PD評定量表運動功能檢查部分(UPDRS-Ⅲ)、PD患者日常生活39項問卷(PDQ39)、MMSE等。初始藥物穩(wěn)定治療1個月后再次進行UPDRS-Ⅲ評定并記錄抗PD藥物使用情況，同時計算左旋多巴日等效劑量[5]。而對照組需完成MMSE評定。

1.2.2PS評定：

(1)姿勢擺動(instrument sway，ISway)測定流程：受試者安靜狀態(tài)下雙足站立于地板的硬墊上，測試期間要求受試者保持手臂自然垂于身體兩側(cè)并水平注視前方。使用固定模具保證兩足間距離(10 cm)一致，足部向外旋轉(zhuǎn)30°。應(yīng)用APDM Mobility Lab軟件系統(tǒng)配套的同步化的ACC采集PS數(shù)據(jù)[6]。受試者佩戴ACC，使其位于背部中線第四、五腰椎水平。為保證測試可靠性，在患者熟悉流程進行試驗性測試后進行復(fù)測以采集數(shù)據(jù)。每位受試者分別于睜眼(eyes open，EO)及閉眼(eyes closed，EC)狀態(tài)下進行測試，每次持續(xù)時間為30 s。PD患者在基線(初始未用藥)狀態(tài)下及用藥穩(wěn)定治療1個月且處于服藥后1 h(開期)狀態(tài)下分別進行測試，而對照者僅完成一次測試即可。

(2)數(shù)據(jù)預(yù)處理及指標(biāo)選擇：ACC收集數(shù)據(jù)自動同步化無線傳輸至電腦，采用Mancini等描述ACC信號預(yù)處理的方法[2]，Mobility Lab軟件系統(tǒng)將自動生成ISway指標(biāo)數(shù)據(jù)。ACC可提供前后方向(antero-posterior，AP)、中側(cè)(medio-1ateral，ML)即左右方向及總矢量方向上的測量指標(biāo)。本研究選取2項ISway指標(biāo)[3]：1)急動度(Jerk)：是加速度的時間導(dǎo)數(shù)。2)均方根加速度 (root mean square acceleration，RMS)：是定量加速度時間序列大小的指標(biāo)。兩指標(biāo)單位為m2/s5，數(shù)值越高表明擺動平穩(wěn)度越差。獲取AP、ML兩個方向及總矢量方向上的Jerk和RMS，最終獲得6個ISway指標(biāo)用于分析，即Jerk(AP)、Jerk、Jerk(ML)、RMS(AP)、RMS、RMS(ML)。進一步按下列公式計算由EO狀態(tài)至EC狀態(tài)時各擺動指標(biāo)的惡化率：惡化率=(EC下擺動指標(biāo)值-EO下擺動指標(biāo)值)/EO下擺動指標(biāo)值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，PD與對照組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，不同檢測狀態(tài)下組內(nèi)比較采用Wilcoxcon帶符號的秩和檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征比較30例未治療的早期PD組患者及20名對照者年齡、性別及身高比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。PD組中20例因各種原因未能完成治療后的復(fù)測，完成穩(wěn)定治療后再次測定者10例，該10例患者UPDRS-Ⅲ(開期)評分中位數(shù)5.0分，四分位數(shù)間距5.0分，左旋多巴等效日劑量平均為(377.9±99.0)mg，10例患者均使用復(fù)方左旋多巴制劑，其中8例聯(lián)合使用多巴胺受體激動劑。兩組臨床特征比較結(jié)果見表1。

2.2 PD組與對照組ISway指標(biāo)比較無論在EO狀態(tài)還是在EC狀態(tài)下，除RMS(ML)外，PD組Jerk(AP)、Jerk、Jerk(ML)、RMS(AP)、RMS均較對照組高(均P<0.05)。PD組與對照組間各擺動指標(biāo)的惡化率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見表2、3。

2.3 不同視覺狀態(tài)下ISway指標(biāo)比較與EO視覺狀態(tài)比較，PD組在EC狀態(tài)下除RMS(ML)外，另5個指標(biāo)Jerk(AP)、Jerk、RMS(AP)、RMS均較高(均P<0.05或P<0.01)，對照組在EC狀態(tài)下除Jerk (ML)、RMS(ML)外，另3個指標(biāo)均較EO狀態(tài)下高(均P<0.05或P<0.01)。結(jié)果見表2。

2.4 PD左旋多巴治療前后ISway指標(biāo)比較10例PD患者EO狀態(tài)下，治療前后ISway指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；而在EC狀態(tài)下，治療后RMS(ML)較治療前高(P=0.047)，余ISway指標(biāo)比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果見表4。

注：PD：帕金森病，表2～4同；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；H-Y分級：Hoehn-Yahr分級；UPDRS-Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評定量表運動功能檢查部分；PDQ39：帕金森病患者日常生活39項問卷；MMSE：簡易精神狀態(tài)檢查量表；—：無數(shù)據(jù)；P值為PD治療前組和對照組比較結(jié)果

表2 PD組與對照組ISway指標(biāo)比較(m2/s5)

注：EO：睜眼，EC：閉眼；表4同。P1值：為EO狀態(tài)下PD組與對照組比較結(jié)果；P2值：為EC狀態(tài)下PD組與對照組比較結(jié)果；P3值：為PD組EO和EC狀態(tài)之間比較結(jié)果；P4值：為對照組EO和EC狀態(tài)之間比較；表中數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，表3、4同

表3 PD組與對照組ISway指標(biāo)惡化率比較

表4 早期PD患者左旋多巴初始治療前后ISway指標(biāo)比較(n=10，m2/s5)

注：P1值為EO狀態(tài)下治療前后比較結(jié)果；P2值為EC狀態(tài)下治療前后比較結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果表明，無論在EO還是在EC狀態(tài)下，早期PD組較對照組姿勢擺動平穩(wěn)度差；另外，在EC狀態(tài)下PD組及對照組姿勢擺動性較EO狀態(tài)下差，提示視覺影響PS，然而PD組由EO狀態(tài)至EC狀態(tài)時擺動指標(biāo)惡化率較對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，表明兩組受試者PS對視覺依賴程度無統(tǒng)計學(xué)差異。PD患者初始左旋多巴治療前后大多數(shù)擺動指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，表明初始常規(guī)劑量左旋多巴治療尚未明顯影響早期PD患者的PS。

迄今仍未完全確定ISway測量中哪種指標(biāo)可作為衡量PS的固定標(biāo)準(zhǔn)。Mancini等研究表明EO狀態(tài)下的Jerk及RMS指標(biāo)可用于區(qū)分未治療PD患者及對照組的PS[2]，隨后驗證了ISway中衡量PD姿態(tài)控制功能的最敏感和最可靠的測量指標(biāo)仍是Jerk及RMS(與臨床運動功能評分相關(guān)性最強)[3]。故本研究亦采用了敏感度及特異性較高的Jerk、RMS兩主項指標(biāo)，結(jié)果證實早期PD患者與對照組間兩項指標(biāo)比較均存在統(tǒng)計學(xué)差異，進一步證實該檢測指標(biāo)的可靠性。

PIS目前被認(rèn)為是PD的非多巴胺能癥狀之一，膽堿能系統(tǒng)退化及去甲腎上腺素缺乏等可能參與了PD患者PIS的發(fā)生[7-9]。研究表明膽堿能系統(tǒng)退化及去甲腎上腺素缺乏均可在早期PD患者中發(fā)生[7，10]，這為早期PD患者PIS的發(fā)生提供了理論依據(jù)。臨床上PD多以非對稱性運動癥狀起病，當(dāng)出現(xiàn)下肢受累時，會造成靜態(tài)平衡及下肢穩(wěn)定性受損，這為早期PD患者發(fā)生PIS進一步提供了現(xiàn)實依據(jù)。

目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PD患者PS指標(biāo)在EC后升高[11]。但視覺對早期PD患者PS的影響尚無統(tǒng)一結(jié)論。既往研究表明早期PD在EO和EC兩種視覺狀態(tài)下PS并無統(tǒng)計學(xué)差異[12-13]。但本研究發(fā)現(xiàn)受試者在兩種視覺狀態(tài)下的PS間比較均存在差異，提示早期PD患者和對照組在安靜站立時保持PS均依賴視覺。目前認(rèn)為PS維持主要依賴于姿勢控制系統(tǒng)整合視覺、本體感覺和前庭感覺信息的能力[15]。基底節(jié)可調(diào)節(jié)適于感覺經(jīng)驗的運動指令，因此在平衡狀態(tài)的整合中起中心作用[15]，如其受損則可能使PD患者出現(xiàn)感覺權(quán)重的調(diào)整[16]。前庭功能障礙在PD的PS維持中可能不起作用或僅發(fā)揮次要作用。而視覺除本身提供的位置信息外，亦可部分輔助本體感覺代償因其障礙引起的PIS[17]。因此有研究發(fā)現(xiàn)PD在感知和運動方面特別是在姿勢和平衡方面對視覺信息的依賴性顯著增加[18]。但近期Mirahmadi等研究結(jié)果與本研究一致均顯示早期PD患者的PS對視覺依賴程度與對照者比較無統(tǒng)計學(xué)差異[14]。鑒于該項研究樣本量較小，個體間病程、病情等存在異質(zhì)性，因此可能需要更多的研究來證實早期PD患者是否較對照組更依賴于視覺來維持PS。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期PD患者初始使用常規(guī)劑量左旋多巴治療并不會改善或惡化PD患者的PS。關(guān)于左旋多巴對PD患者PS影響的相關(guān)研究較少且結(jié)論不一。Beuter等[19]研究表明口服常規(guī)劑量的左旋多巴可使早期PD患者的PS改善。而Curtze等研究則發(fā)現(xiàn)在PD中安靜站立時PS指標(biāo)隨左旋多巴劑量增加而升高，特別是在中晚期患者[1]，而早期患者其變化并不明顯，表明多巴胺能可能參與PD的姿勢控制。由疾病的自然譜及左旋多巴治療史可知，早期多巴胺能癥狀占主導(dǎo)地位，左旋多巴的治療似乎并未過多影響PS的發(fā)生，但隨疾病進展，參與PIS發(fā)生的非多巴能系統(tǒng)作用逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，隨之而變的左旋多巴的反應(yīng)性下降及運動并發(fā)癥的發(fā)生則更合理解釋了左旋多巴對姿勢控制的影響，即導(dǎo)致PS惡化[1]。事實上，臨床上很難將疾病本身進展或是藥物作用兩項因素對PS的影響完全區(qū)分開來。本研究結(jié)論與Beuter等[19]研究結(jié)果不一致，可能的原因包括：本研究納入的患者大部分處于疾病超早期，運動癥狀嚴(yán)重程度較輕，用藥劑量小，加之治療時間尚短可能尚不能檢測到對PS的變化。有關(guān)左旋多巴對早期PD的長期影響需進一步隨訪。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，基于ACC的ISway指標(biāo)測量可檢測出早期未治療PD患者與對照人群間存在差異，即早期PD患者可出現(xiàn)PIS，且在EC時明顯，這為早期檢測PIS及合理科學(xué)指導(dǎo)患者進行可能的立位PS視覺訓(xùn)練提供了可靠的參考資料。初始左旋多巴治療并未對早期PD患者PS造成明顯影響，進一步為早期使用常規(guī)劑量的左旋多巴安全性提供了依據(jù)。鑒于本研究樣本量小，仍需擴充樣本量進行針對性視覺訓(xùn)練以及進一步隨訪以分析康復(fù)訓(xùn)練治療前后的效果及明確左旋多巴對PS的長期影響。