張 軍，劉 娟，潘兆軍，胡金繪，武 榮，王 軍

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科,江蘇 徐州 221002； 2.揚(yáng)州大學(xué)附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心,江蘇 淮安 223002)

早產(chǎn)兒腦損傷是指由于各種圍生期病理因素引起的早產(chǎn)兒不同程度的缺血和(或)出血性腦損害，可出現(xiàn)不同程度的腦損傷癥狀和體征，已成為早產(chǎn)兒死亡和引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要病因[1]。早產(chǎn)兒腦損傷的影像學(xué)改變主要包括腦室內(nèi)出血、腦實(shí)質(zhì)出血、腦白質(zhì)損傷、腦水腫、腦梗死等[1]，其中最常見的類型為腦室周圍-腦室內(nèi)出血(periventricular intraventricular hemorrhage,PVH-IVH)和腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia,PVL)[2]。PVH-IVH是出血性病變，通常引起腦積水和腦室周圍靜脈梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥；而PVL為缺血性病變又分為局部PVL和彌漫性PVL(又稱為彌漫性白質(zhì)損傷)，局部PVL的病理學(xué)改變主要是白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體呈急性壞死，在后期逐漸形成多發(fā)小囊腔；彌漫性PVL病理特征主要是凋亡性死亡，囊腔改變很少會(huì)出現(xiàn)，兩者最終都會(huì)導(dǎo)致腦白質(zhì)容量減少和髓鞘化受到損傷[3]。早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生與早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟有密切關(guān)系，不僅僅是解剖生理學(xué)發(fā)育不成熟，還與神經(jīng)生物學(xué)發(fā)育不成熟密切相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能存在多種相關(guān)因素。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，低胎齡、多胎妊娠、癥狀性低血糖、男性是早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]。

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有1 500萬例早產(chǎn)兒出生[5]。我國(guó)近年來隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和二胎政策的全面放開，高齡產(chǎn)婦明顯增多，早產(chǎn)兒的發(fā)生率越來越高。隨著新生兒救治水平的不斷提高，早產(chǎn)兒的存活率明顯升高[6]，但遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育異常，如視、聽功能異常、認(rèn)知功能障礙、腦性癱瘓等發(fā)生率也隨之上升，其中影響早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因是早產(chǎn)兒腦損傷[7]。因此，早期診斷早產(chǎn)兒腦損傷，及時(shí)干預(yù)，盡量減少后遺癥發(fā)生是新生兒科醫(yī)師迫切需要解決的問題。本研究主要探討早產(chǎn)兒腦損傷的類型、臨床特點(diǎn)及高危因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1—12月在揚(yáng)州大學(xué)附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫(yī)學(xué)中心住院治療的743例早產(chǎn)兒的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡小于37周，生后12 h內(nèi)入院；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除先天畸形、遺傳代謝性疾病、高膽紅素腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及低血糖腦病患兒。參照《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與防治專家共識(shí)》[1]，根據(jù)有無腦損傷分為腦損傷組和非腦損傷組。本研究獲得揚(yáng)州大學(xué)附屬淮安市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1頭顱B超檢查和磁共振成像檢查 入選患兒在生后24 h、7 d各行一次頭顱彩色多普勒超聲檢查，以后每周復(fù)查一次，直至出院。出院前行頭顱磁共振成像檢查。所有頭顱彩色多普勒超聲及磁共振成像檢查結(jié)果由兩名以上影像科醫(yī)師共同閱片得出，記錄檢查結(jié)果。有顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)損傷、缺氧缺血性腦病、腦室旁出血性腦梗死和出血后腦積水統(tǒng)稱為腦損傷。

1.2.2觀察指標(biāo) 觀察兩組患兒性別、胎齡(32周、32～34+6周、35～36+6周)、出生體重(<1 500 g、1 500～<2 500 g、≥2 500 g)、分娩方式(自然分娩、剖宮產(chǎn))、窒息、胎膜早破、產(chǎn)前感染、妊娠期高血壓綜合征、胚胎數(shù)量(單胎妊娠、多胎妊娠)、宮內(nèi)窘迫、糖尿病、使用肺泡表面活性物質(zhì)、產(chǎn)前使用地塞米松、機(jī)械通氣時(shí)間(未行機(jī)械通氣、持續(xù)時(shí)間≤7 d、持續(xù)時(shí)間>7 d)、酸中毒、母親貧血方面的差異。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 743例早產(chǎn)兒中男437例，女306例，胎齡34(32，35)周；出生體重900～4 150 g，平均(2 240±546) g，275例發(fā)生腦損傷，發(fā)生率為37.01%，其中PVH-IVH 165例(22.21%),PVL 57例(7.67%)；蛛網(wǎng)膜下腔出血36例(4.85%),缺氧缺血性腦病9例(1.21%),其他類型(腦積水6例、腦室旁出血性腦梗死2例)，發(fā)生率為1.08%。

2.2不同胎齡、體重早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率比較 胎齡<32周、32～34+6周、35～36+6周的早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率分別為52.08%(100/192)、33.64%(146/434)、24.79%(29/117)，各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.324，P<0.001)；出生體重<1 500 g、1 500 g～<2 500 g ≥2 500 g的早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率分別為48.39%(30/62)、38.79%(166/428)、31.00%(79/253)，各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.652，P=0.022)。

2.3早產(chǎn)兒腦損傷高危因素的單因素分析 兩組患兒不同胎齡、出生體重、分娩方式、胚胎數(shù)量、酸中毒、機(jī)械通氣時(shí)間分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組性別、窒息、胎膜早破、產(chǎn)前感染、妊娠期高血壓綜合征、宮內(nèi)窘迫、糖尿病、使用肺泡表面活性物質(zhì)、產(chǎn)前使用地塞米松、母親貧血的比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.4早產(chǎn)兒腦損傷的多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值，胎齡<32周=1,32～34+6周=2,35～36+6周=3；單胎妊娠=0，多胎妊娠=1,；自然分娩=0，剖宮產(chǎn)=1；機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間≤7 d=1，未使用呼吸機(jī)=2,>7 d=3，結(jié)果顯示，低胎齡是發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素，自然分娩、單胎妊娠、低機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間則是早產(chǎn)兒腦損傷的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組早產(chǎn)兒腦損傷高危因素的單因素比較 [例(%)]

表2 早產(chǎn)兒腦損傷高危因素的多因素Logistic分析

3 討 論

早產(chǎn)兒發(fā)育不成熟，腦血管自主調(diào)節(jié)功能差，圍生期各種病理因素導(dǎo)致早產(chǎn)兒局部腦組織出血/缺血，腦組織缺血再灌注損傷、炎癥及細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，出現(xiàn)腦損傷[8]。其他回顧性研究中，導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷的常見危險(xiǎn)因素包括胎膜早破、低出生體重、出生時(shí)窒息復(fù)蘇史、母親孕期感染、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥等[9-10]。

本研究743例早產(chǎn)兒中，275例發(fā)生腦損傷，發(fā)生率為37.01%，與相關(guān)研究的報(bào)道相近[11-13]。其中PVH-IVH最為常見，發(fā)生率為22.21%，與張健等[14]報(bào)道相似，但PVL發(fā)生率較高，可能與納入樣本的胎齡結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。早產(chǎn)兒的胎齡、分娩方式、出生時(shí)體重、胚胎數(shù)量，以及生后應(yīng)用機(jī)械通氣、酸中毒與早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生關(guān)系密切。本研究結(jié)果顯示胎齡、機(jī)械通氣時(shí)間是早產(chǎn)兒腦損傷的危險(xiǎn)因素，自然分娩、單胎妊娠時(shí)早產(chǎn)兒腦損傷的保護(hù)因素。

低胎齡是目前早產(chǎn)兒腦損傷的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。早產(chǎn)兒位于側(cè)腦室室管膜下的胚胎生發(fā)層基質(zhì)毛細(xì)血管十分豐富，而且缺乏結(jié)締組織支撐，胎齡越小，越容易出現(xiàn)出血性腦損傷，好發(fā)PVH-IVH。此外，早產(chǎn)兒腦發(fā)育不成熟，終末供血區(qū)血液灌流量低，且少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不成熟[15]，而皮質(zhì)下的動(dòng)脈短穿支在生后才逐漸發(fā)育成熟。一旦發(fā)生缺氧缺血或灌注量降低，小胎齡兒更易發(fā)生缺血性腦改變，出現(xiàn)腦白質(zhì)壞死。本研究單因素及多因素分析均表明，胎齡與早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生密切相關(guān)，早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率隨著胎齡的降低而逐漸升高。本研究中，多因素分析沒有找到出生體重與發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷兩者之間的相關(guān)性，其原因可能與樣本數(shù)量較少及未能將樣本體重分級(jí)進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)化有關(guān)，期待在后續(xù)研究中能進(jìn)一步增加樣本量，找出不同出生體重的早產(chǎn)兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)差異。

多胎妊娠時(shí)孕母更易出現(xiàn)前置胎盤、糖尿病等并發(fā)癥，胎兒發(fā)生畸形、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、死胎的風(fēng)險(xiǎn)隨著宮內(nèi)胎兒數(shù)量的增加而增高[16]。其中發(fā)生死胎時(shí)，活胎血液可通過胎盤間的血管吻合支向泵向死胎，導(dǎo)致急性或慢性失血，存活胎可出現(xiàn)腦損傷甚至死亡[17]。本研究結(jié)果顯示，單胎妊娠、自然分娩是發(fā)生腦損傷的保護(hù)因素，其原因可能與自然分娩時(shí)規(guī)律宮縮和產(chǎn)道擠壓促進(jìn)胎兒呼吸道內(nèi)羊水排出，興奮呼吸中樞，減少窒息和肺部感染發(fā)生有關(guān)[18]。但不同的分娩方式是否會(huì)對(duì)早產(chǎn)神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響目前尚無統(tǒng)一定論。還有一些學(xué)者提出經(jīng)產(chǎn)道分娩會(huì)增加早產(chǎn)兒腦出血的發(fā)生率，其原因可能是產(chǎn)道分娩時(shí)早產(chǎn)兒的顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致出血，經(jīng)產(chǎn)道分娩還會(huì)引起顱腦短暫性的缺氧缺血[19-20]。與此同時(shí)，早產(chǎn)兒的剖宮產(chǎn)是因?yàn)榇嬖诓±硪蛩囟x擇剖宮產(chǎn)，具有剖宮產(chǎn)指征，從而提高了存在難產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染等病理因素的早產(chǎn)兒分娩成功率，降低了死胎的發(fā)生率及宮內(nèi)異常因素對(duì)早產(chǎn)兒的影響。采取哪種分娩方式對(duì)早產(chǎn)兒更實(shí)用，更能改善早產(chǎn)兒的預(yù)后，減輕腦損傷的發(fā)生，還需要進(jìn)一步研究。

呼吸機(jī)通過增加進(jìn)入肺泡的氣流來糾正缺氧和二氧化碳的潴留，但氣流增加可以直接傳導(dǎo)至顱內(nèi)，引起顱內(nèi)壓的波動(dòng)，并且可以影響上腔靜脈血液回流，使血壓波動(dòng)。早產(chǎn)兒腦血流存在自主調(diào)節(jié)功能發(fā)育不完善，血流直接沖擊腦血管壁可引起破裂出血。此外，低氧血癥、二氧化碳分壓波動(dòng)、感染等均可進(jìn)一步損傷早產(chǎn)兒腦血流調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致腦損傷[21]。已有證據(jù)表明，新生兒使用機(jī)械通氣后發(fā)生腦血流改變，增加腦損傷風(fēng)險(xiǎn)[22]。本研究結(jié)果顯示，機(jī)械通氣時(shí)間是發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的影響因素，低通氣時(shí)間是早產(chǎn)兒發(fā)生腦損傷的保護(hù)因素，與Schushan-Eisen等[23]結(jié)論相符。

綜上所述，胎齡越小發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)越大，自然分娩、單胎妊娠、減少機(jī)械通氣可降低早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率。因此，做好圍生期保健，避免非自然多胎妊娠，給予良好的保胎治療，盡可能延長(zhǎng)胎齡，避免低體重兒的出生，嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)和機(jī)械通氣指征可降低早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，早產(chǎn)兒腦損傷無特異性臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查是其重要的診斷依據(jù)，可早期發(fā)現(xiàn)各種類型的腦損傷，對(duì)于存在以上危險(xiǎn)因素的早產(chǎn)兒應(yīng)定期行影像學(xué)檢查，有利于盡早發(fā)現(xiàn)腦損傷，并對(duì)早產(chǎn)兒的預(yù)后和生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。